H7N9禽流感重症化预警临床研究

摘要

本文对H7N9禽流感重症化预警进行了临床研究。本研究分为两个部分：
　　第一部分：H7N9禽流感重症化预警模型的建立。
　　背景：作为一种新发呼吸道传染病，人感染H7N9禽流感起病急，病情进展迅速，很短的时间内即出现ARDS、休克、肾功能衰竭、多脏器功能不全，总体病死率39.2％。前期通过对H7N9病毒感染的自然史分析发现从起病到ARDS的中位时间为7天，从发病到休克的中位时间为8天，从起病到死亡的中位时间为14天。如何在有限的时间窗内快速对疾病重症化进行预警，早期识别具有疾病重症化、高死亡风险病例，给予合适干预，或及早将病人转诊到有条件的医疗机构抢救，对降低病死率十分关键，同时对临床医生也是一个挑战。
　　目的：本研究通过对H7N9禽流感确诊病例流行病学特征、临床特征、病理生理学指标等对进展到ARDS的危险因素进行研究，建立适合临床一线医生使用的早期重症化预警模型，为及时进行下一步的临床决策提供参考依据，并评价APACHEⅡ评分在预测H7N9禽流感患者预后中的价值。
　　方法：⑴对前期确诊的165例人感染H7N9禽流感患者进行回顾性研究，采用病例对照研究方法，观察并记录全部病例中可能发展为ARDS的临床因素。对包括:性别、年龄、基础疾病、妊娠、症状、疾病进程、简易实验室指标等在内的因子进行单因素分析，并采用Logistic回归进行多因素分析，筛选导致病情进展到ARDS的独立危险因素。同时应用决策树技术中的卡方自动交互检测（CHAID）对上述指标进行量化分析，确定各指标等级分值，建立H7N9-ARDS预警模型。并用受试者工作特征曲线(Operating characteristic curve，ROC曲线)评价该模型的准确性。⑵同时对该疾病发生死亡的危险因素进行单因素和Logistic回归多因素分析。(3)采用APACHEⅡ评分对本实验室收治的83例患者预后进行判断评价，用ROC曲线对APACHEⅡ评分预测H7N9禽流感病例死亡的预测价值进行评价。
　　结果：单因素分析发现年龄、基础疾病、发病到住院时间、发病到确诊时间、发病到抗病毒时间，具有气促症状，起病时中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、血红蛋白水平、HCT、ALT水平、AST水平、SCr水平、CK水平、LDH水平、CRP水平、肺炎、病变累及两肺是导致发生ARDS的危险因素。将上述单因素分析发现的危险因素纳入多因素Logistic回归分析发现年龄(OR1.083，95％CI1.041-1.127，P=0.000)、中性粒细胞绝对值(OR1.417，95％CI1.052-1.908，P=0.022)、SCr水平(OR1.038，95％CI1.007-1.071，P=0.016)以及LDH水平(OR1.005，95％CI1.002-1.007，P=0.000)是预测ARDS发生的独立危险因素，而血红蛋白水平(OR0.968，95％CI0.940-0.997，P=0.028)是预测ARDS发生的保护因素。基于上述多因素分析结果，应用决策树技术CHAID方法建立H7N9-ARDS预测模型，结果LDH水平、年龄、SCr水平进入决策树模型。进一步建立H7N9-ARDS评分标准，回代验证显示该评分标准的曲线下面积（Area under the curve，AUC）为0.892，大于等于5分为阈值预测ARDS发生的敏感性为96.1％，特异性为55.9％，具有较高的准确性，可用于H7N9禽流感患者发生ARDS高风险的评估。在对死亡危险因素的分析中发现:年龄、存在基础疾病、发病到确诊时间、发病到抗病毒治疗时间、发病具有气促症状、入院时淋巴细胞水平、HCT、ALT水平、AST水平、SCr水平、CK水平、LDH水平、CRP水平、存在ARDS、横纹肌溶解、休克、急性肾功能损伤均是导致死亡的危险因素。将上述危险因素纳入多因素Logistic回归分析发现年龄(OR1.057，95％CI1.023-1.093，p=0.001)、发病到确诊时间(OR1.067，95％CI1.013-1.124，p=0.014)、LDH水平(OR1.002，95％CI1.000-1.004，p=0.018)、休克(OR5.516，95％CI2.024-15.031，p=0.001)、急性肾功能损伤(OR3.583，95％CI1.419-9.045，p=0.007)是和死亡相关的独立危险因素。应用入院24小时内APACHEⅡ评分对我院83例H7N9患者病死率进行预测，其AUC为0.837(p=0.000，95％CI:0.774-0.930)，最佳阈值20分的时候，敏感性92.3％，特异性68.4％。
　　结论：年龄、中性粒细胞绝对值、SCr水平以及LDH水平是预测ARDS发生的独立危险因素，而HGB水平是发生ARDS的保护性因素。年龄、发病到确诊时间、LDH水平、休克以及急性肾功能损伤是H7N9禽流感患者发生死亡的独立危险因素。入院24小时内APACHEⅡ评分可用于预测H7N9患者病死率。应用决策树技术建立的H7N9-ARDS预测模型（最终纳入LDH水平、年龄以及Scr三个参数）用于预测H7N9禽流感患者发生ARDS的风险敏感性高。指标简单易得，适合临床一线医生使用。
　　第二部分：H7N9禽流感继发细菌感染及PCT鉴别价值的研究。
　　背景：历史上几次流感大流行的数据显示，继发细菌性肺炎与流感大流行之间有着密切关联，这种共感染被认为是流感大流行时死亡率增高的重要原因。而H7N9禽流感入院时合并细菌感染的情况不详，合并细菌感染对疾病重症化、预后的影响不明;缺乏能早期鉴别在禽流感病毒感染基础上合并细菌感染的实验室指标，以指导早期合理的抗感染治疗。PCT是一种新的感染性标志物，实践证明和脓毒症的相关性很好，并已在CAP中得到广泛应用，但在H7N9禽流感疾病早期合并细菌感染中的鉴别价值尚不明确。
　　目的：明确人感染H7N9禽流感入院72小时内合并细菌感染的流行病学特点、病原谱分布特点;明确合并细菌感染对疾病重症化、预后的影响;找到早期鉴别合并细菌感染的实验室指标，并评估PCT在早期鉴别合并细菌感染中的价值，指导H7N9禽流感早期抗菌药物的合理使用。
　　方法：对2013年4月到2014年2月间浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室临床感染病中心连续收治的人感染H7N9禽流感病例进行回顾性研究。分析H7N9禽流感患者入院72小时内患者合并细菌感染的几率、病原谱、危险因素、对疾病重症化、预后的影响。对预测细菌感染的指标进行单因素、多因素Logistic回归;通过ROC曲线对多因素Logistic回归筛选出的预测因子进行分析，比较PCT和传统的C反应蛋白等炎症指标在早期鉴别细菌感染的能力，计算相应AUC，诊断阈值以及相应的敏感性和特异性。
　　结果：⑴基于病原体培养为标准，入院72小时内19.3％(16/83) H7N9禽流感患者存在合并细菌感染;金黄色葡萄球菌(4/16)是最常见的合并感染病原体，其中75％为MRSA(3/4)。⑵合并细菌感染加重H7N9禽流感疾病严重度，合并感染组APACHEⅡ评分明显高于单纯禽流感病毒感染组（25.63±5.30 vs18.57±8.27，p=0.002），并具有更高的休克发生率(62.5％ vs28.4％，p=0.010);合并细菌感染患者需更强的脏器支持（机械通气、肾脏替代、ECMO）;具有更高90天死亡率(62.5％ vs23.9％，p=0.003)。⑶PCT是预测入院72小时内合并细菌感染的独立预测因子;⑷PCT诊断合并细菌感染价值优于CRP，受试者工作曲线提示PCT和CRP诊断合并细菌感染的AUC分别为0.96(95％ CI:0.91-1.00) vs0.68(95％ CI:0.50-0.87)。以PCT≥0.81μg/l诊断合并细菌感染的敏感性为91.7％，特异性为90.2％。
　　结论：19.3％的H7N9禽流感患者入院早期存在有病原学依据的合并细菌感染，且合并细菌感染增加疾病严重度和病死率。PCT可有效鉴别禽流感病毒是否合并细菌感染，以指导早期合理抗感染治疗。考虑有金黄色葡萄球菌感染的时候，选择抗菌药物时还应兼顾MRSA抗菌活性。

目录

声明

论文说明

致谢

摘要

主要缩略语表

第一部分：H7N9禽流感重症化预警模型的建立

研究背景

1 材料和方法

2 结果

3 讨论

4 结论

第二部分：H7N9禽流感继发细菌感染及PCT鉴别价值的研究

研究背景

1 材料和方法

2 结果

3 讨论

4 结论

参考文献

附录

综述 甲型流感重症化危险因素及重症化预测研究现状

作者简历及攻读博士学位期间所取得的科研成果