来那度胺促进巨噬细胞M2型极化治疗多发性硬化症的分子机制研究

摘要

目的:
　　多发性硬化症(Multiple Sclerosis，MS)是临床最常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病，其发病进展快、高致残、治疗效果差、预后不良，严重影响患者的生存质量。目前临床上采用免疫调节剂进行治疗，此类药物虽能控制MS病情发展，但其不能修复受损的髓鞘。因此，兼具免疫调控和髓鞘修复双重功能的药物发现已成为临床上的研究热点之一。文献报道，巨噬细胞极化与MS发生发展密切相关，可发挥调控炎症反应和修复损伤髓鞘的双重功能，有望成为MS有效治疗的策略之一。本课题采用巨噬细胞筛选发现调控巨噬细胞极化的药物，并研究其对多发性硬化症的治疗作用及其分子机制。
　　方法:
　　1.巨噬细胞M2型极化特异性促进药物的筛选
　　2.来那度胺对EAE小鼠模型的实验治疗作用
　　3.来那度胺促进巨噬细胞M2型极化的分子机制研究
　　结果:
　　1.巨噬细胞M2型极化特异性促进药物的筛选
　　1)抗代谢类药物对巨噬细胞基因表达的影响
　　2)抗组胺类药物对巨噬细胞基因表达的影响
　　3)抗5-羟色胺类药物对巨噬细胞基因表达的影响
　　4)免疫调节剂对巨噬细胞基因表达的影响
　　5)来那度胺作用BMDMs对M2型巨噬细胞基因表达的影响
　　2.来那度胺对EAE小鼠模型的实验治疗作用
　　1)来那度胺可减缓EAE疾病进展
　　2)来那度胺抑制EAE小鼠的炎性反应
　　3)来那度胺保护少突胶质细胞及髓鞘
　　3.来那度胺促进巨噬细胞M2型极化的分子机制研究
　　1)来那度胺体内促进M2型巨噬细胞表达
　　2)来那度胺调控EAE相关炎症因子表达
　　3)来那度胺体内促进IL-10蛋白的表达
　　4)来那度胺主要促进IL-10在M2型巨噬细胞中表达
　　5)来那度胺对IL-10-/-小鼠BMDMs中Arg1mRNA表达未见明显影响
　　6)来那度胺不影响STAT6和AKT的磷酸化
　　7)来那度胺体外增加p38和STAT3的磷酸化
　　8)来那度胺主要增加M2型巨噬细胞中p38和STAT3的磷酸化
　　结论:
　　本课题发现并证实了来那度胺选择性促进巨噬细胞M2型极化，且在EAE小鼠模型中显著抑制炎症反应和保护少突胶质细胞，具有显著的实验治疗多发性硬化症的作用。该作用机制可能是通过增加IL-10的表达，进而激活p38和STAT3，促进巨噬细胞M2型极化，最终抑制EAE小鼠的炎性症状，保护少突胶质细胞及髓鞘。综上所述，本课题阐述了来那度胺通过IL-10/p38//STAT3信号轴激活巨噬细胞M2型极化，治疗多发性硬化症，丰富了巨噬细胞M2型极化在多发性硬化症治疗过程中的分子机制，同时拓宽了来那度胺临床应用的新思路。