辅助卵巢抑制在绝经前乳腺癌适宜人群选择及疗效评价：荟萃分析

摘要

目的:
　　现乳腺癌位居女性恶性肿瘤发病率第一位，同时是女性常见肿瘤相关死亡原因之一。目前最常见的乳腺癌亚型仍然是激素受体阳性亚型，绝经前女性患者在其中占了相当大的比例，因此，进一步改进绝经前乳腺癌患者综合治疗方案具有重要临床意义。五年他莫昔芬（TAM）治疗是目前绝经前激素受体阳性乳腺癌治疗的基石，目前有研究认为，在标准他莫昔芬治疗基础上加用GnRHα卵巢抑制(OFS)，或者芳香化酶抑制剂(AI)联合GnRHα卵巢抑制，可以产生更多的生存获益。近年来不管是st Gallen会议还是ASCO指南，均对加入GnRHα卵巢抑制的治疗方案进行了一定的讨论。本研究的主要目的是对绝经前乳腺癌术后辅助治疗中加入GnRHα卵巢抑制的生存获益进行系统评价，并探讨最优获益人群的临床特征。此外，运用网络meta的分析方法，对不同药物组合和疗程进行比较，研究GnRHα卵巢抑制最佳药物组合和最佳疗程。
　　方法:
　　利用计算机检索PubMed、EBSCO、Embase、Scopus、Cochrane library等知名国外数据库及知网、万方维普等国内相应数据库，同时手工检索相关文献作为补充。检索日期为自1980年至2016年3月，检索所有已公开发表的随机对照研究和半随机对照研究。采用风险比（Hazard ratio，HR）作为疗效分析统计量，各效应量均以95％可信区间表示。观测的结局指标包括:患者的总生存率(Overall survival,OS)，无病生存率（Disease free survival，DFS），治疗反应率(Response rate，RR)。应用Stata软件进行效应量Meta分析及亚组分析，应用R软件Netmeta程序包进行网络Meta分析，比较不同药物组合及疗程评价。
　　结果:
　　本研究一共纳入34个文献，包括61724例患者，Meta分析提示，卵巢抑制联合他莫昔芬优于他莫昔芬单药5年治疗，5年DFS HR为0.89(95％ CI0.80-0.98)，5年OS HR为0.87(95％ CI0.77-1.00)。在激素受体阳性亚组，卵巢抑制联合他莫昔芬显著优于他莫昔芬单药5年治疗，5午OS HR为0.75(95％ CI0.58-0.98)。对大于40岁亚组，卵巢抑制联合他莫昔芬较之他莫昔芬单药5年OS HR为1.10(95％CI0.82-1.48)，对于小于40岁亚组，卵巢抑制联合他莫昔芬较之他莫昔芬单药5年OS HR为0.81(95％ CI0.54-1.24)，就绝对值而言，卵巢抑制联合他莫昔芬较之他莫昔芬单药5年在大于40岁亚组可以取得部分获益。比较芳香化酶抑制剂与他莫昔芬和卵巢抑制联合使用的疗效，卵巢抑制联合阿那曲唑不优于卵巢抑制联合他莫昔芬，5年DFS HR为0.97(95％ CI0.74-1.28)，卵巢抑制联合依西美坦优于卵巢抑制联合他莫昔芬，5年DFS HR为0.63(95％ CI0.46-1.86)，在Ki-67＞20％亚组，卵巢抑制联合芳香化酶抑制剂优于卵巢抑制联合他莫昔芬，治疗反应率HR为0.36(95％ CI0.26-0.50)，而在Ki-67＜20％亚组，卵巢抑制联合芳香化酶抑制剂优于卵巢抑制联合他莫昔芬，治疗反应率HR为0.60(95％ CI0.36-1.00)，HR高于Ki-67＞20％亚组，提示保护性效果减弱。网络Meta分析提示，他莫昔芬联合布舍瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林对应5年DFS HR分别为0.71(95％ CI0.54-0.94)、0.81(95％ CI0.75-0.87)、0.79(95％ CI0.71-0.88)，阿那曲唑联合戈舍瑞林、曲普瑞林对应5年DFS HR分别为0.84(95％ CI0.73-0.96)、0.89(95％ CI0.75-1.05)，依西美坦联合曲普瑞林对应5年DFS HR为0.66(95％ CI0.58-0.76)，优于其他药物组合。他莫昔芬联合布舍瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林对应5年OS HR分别为:0.69(95％ CI0.50-0.94)、0.82(95％ CI0.75-0.90)、0.74(95％ CI0.63-0.86)，阿那曲唑联合戈舍瑞林对应5年OS HR为1.15(95％ CI0.31-4.30)，5年DFS取得的优势未能转换为5年OS获益。他莫昔芬联合卵巢抑制2年、3年、5年对应5年OS HR分别为:0.81(95％ CI0.74-0.88)、0.74(95％ CI0.62-0.89)、0.76(95％CI0.57-1.02)，他莫昔芬联合卵巢抑制治疗3年优于2年和5年。
　　结论:
　　研究显示，年龄小于40岁或Ki-67表达大于20％是预示患者可能从GnRHα卵巢抑制治疗中获益的可能因素，提示年轻的Luminal B型乳腺癌患者可能从GnRHα卵巢抑制治疗中获益，但需要把年龄和Ki-67表达两个因素整合后做进一步研究。就药物选择而言，就5年DFS而言，依西美坦联合曲普瑞林治疗存在一定优势，就5年OS而言，他莫昔芬联合布舍瑞林、戈舍瑞林或曲普瑞林均可使患者获益，因此，建议他莫昔芬联合任意一种GnRHα药物联合治疗。就GnRHα卵巢抑制治疗疗程而言，治疗5年并不能就治疗3年增加生存获益，治疗3年疗效优于治疗2年，因此，建议GnRHα卵巢抑制治疗3年。目前关于绝经前芳香化酶抑制剂联合卵巢抑制的研究数目较少，需要更多的临床试验来支持和佐证现有的临床证据。

目录

声明

致谢

摘要

缩略词表

1 前言

2 材料与方法

2．1 Meta分析技术线路图

2．2 检索策略

2．3 纳入及排除标准

2．4 质量评价及资料提取

2．5 效应量分析及统计学方法

2．6 敏感性分析

2．7 网络Meta分析及统计学方法

3 结果

3．1 纳入研究的情况

3．2 纳入研究的质量评价

3．3 GnRHa卵巢抑制适宜人群的选择

3．4 不同药物组合比较及治疗疗程的选择

4 讨论

5 结论

参考文献

附录

综述 辅助卵巢抑制在绝经前乳腺癌治疗中的作用

作者简历及在学期间所取得的科研成果