维生素A中间体4--乙酰氧基--2--甲基--2--丁烯--1--醛的合成工艺研究

摘要

维生素A是一种脂溶性的醇类物质，不仅可以促进骨骼生长发育和维持视觉，还可以促进细胞新陈代谢正常化，使老化皮肤表面变薄，祛皱效果明显，人体缺乏维生素A会引起食欲减退、皮肤干燥、夜盲症等不良症状。因此，维生素A及其衍生物是一类重要的药品，由于维生素A自身不稳定，现在工业上主要生产其衍生物，如维生素A乙酸酯、维生素A棕榈酸酯等，广泛应用于药物、食品添加剂和饲料添加剂中。 4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛（简称五碳醛）是以Wittig-Homer反应为特征的C15+C5路线合成维生素A乙酸酯的关键中间体，其现有工业化合成路线为:以异戊二烯为起始原料，先与次氯酸进行加成反应得到1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-醇和4-氯-3-甲基-2-丁烯-1-醇的混合物，脱溶后再与醋酐经酯化反应、丙烯基重排得到1-乙酰氧基-4-氯-3-甲基-2-丁烯，最后与乌洛托品经成盐反应和硫酸水解反应得到五碳醛。该工艺路线较长，产物收率低（仅有约23％），在合成过程中需使用大量的异戊二烯、三氯异氰尿酸、醋酐、乌洛托品、硫酸、丙酮、环己烷和甲苯等原料，原子利用率低，生产成本高，产生的三废量多且处理难度较大（包括三氯异氰尿酸与水反应生成的副产物三聚氰酸，乌洛托品成盐后产生大量的氨氮化合物，多次萃取水洗操作产生较多的高COD废水），因此，开发一条绿色高效的五碳醛合成路线十分必要。 本论文开发了一条绿色高效的五碳醛合成工艺路线:由1，4-丁烯二醇与醋酐经酯化反应得到1，4-丁烯二醇二乙酸酯，再与臭氧进行环氧化反应，然后氢化开环得到中间体乙酰氧基乙醛，乙酰氧基乙醛与丙醛在二甲胺和醋酸混合催化体系中进行缩合反应得到五碳醛。通过实验确定的合适的工艺条件为: 1，4-丁烯二醇二乙酸酯合成工艺:1，4-丁烯二醇与醋酐的物质的量比为1∶1.5，反应温度控制在140℃以下，反应5～8h，反应结束后减压蒸馏，控制系统压力低于200Pa，釜温130℃以下，收集产物1，4-丁烯二醇二乙酸酯，其收率达96％。 乙酰氧基乙醛合成工艺:1，4-丁烯二醇二乙酸酯与二氯甲烷的质量比为1∶3，在-30～-20℃条件下通臭氧，反应3～5h。然后升至室温，以Pd/C为催化剂，在25～45℃和0.2～0.4MPa条件下通氢气，进行还原开环反应。反应结束后减压蒸馏得到溶剂和产品乙酰氧基乙醛，产品收率82.4％。 五碳醛合成工艺:乙酰氧基乙醛与丙醛的物质的量比为1∶2，以二甲胺和醋酸为混合催化体系，调节反应液pH为6～8，在管式反应器中进行缩合反应，控制反应温度30～50℃，停留时间60～100s，反应液经二氯甲烷萃取后，有机相经减压蒸馏等提纯操作，得到产品，该步反应的收率为62.6％。 得到的产品五碳醛沸程为66～72℃/2mmHg，纯度为96.4％，收率为50.0％，经1H-NMR和GC-MS表征，产品结构正确。 该合成路线已进行中试验证，对工业化生产具有一定的指导意义。

目录

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致谢

摘要

第1章前言

1．1维生素A乙酸酯的主要工业合成路线

1．1．1 Roche公司以Grignard反应为特征的C14+C6合成路线

1．1．2 BASF公司以Wittig反应为特征的C15+C5路线

1．2维生素A的关键中间体——4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯-1-醛

第2章文献综述

2．1论文背景

2．2五碳醛的物理化学性质

2．3五碳醛的合成工艺路线

2．3．1早期五碳醛合成工艺路线

2．3．2近年五碳醛合成工艺研究方向

2．3．3本论文采用的合成工艺路线

第3章乙酰氧基乙醛的合成

3．1乙酰氧基乙醛概述

3．2实验部分

3．2．1实验仪器及试剂

3．2．2实验过程与现象

3．2．3产物分析与表征

3．3结果与讨论

3．3．1溶剂的选择

3．3．2环氧化反应过程中各因素的影响

3．3．3过氧化物中间体含量的检测

3．3．4环氧化物中间体还原开环

3．3．5环氧化物中间体还原开环过程中各因素的影响

3．4本章小结

第4章五碳醛的合成

4．1引言

4．2实验部分

4．2．1实验仪器及试剂

4．2．2实验过程与现象

4．2．3产品分析与表征

4．3结果与讨论

4．3．1反应温度对反应的影响

4．3．2投料方式对反应的影响

4．3．3催化剂的影响

4．3．4物料配比的影响

4．3．5其他影响因素

4．4本章小结

第5章环氧化制备五碳醛的中试研究

5．1引言

5．2环氧化制备五碳醛质量指标

5．3环氧化制备五碳醛中试的生产流程图及工艺设备图和设备清单

5．3．1生产流程图

5．3．2工艺设备图

5．3．3设备清单

5．4．1注意事项

5．4．2乙酰氧基乙醛生产操作规程

5．4．3五碳醛生产操作规程

5．5风险分析及质量安全控制

5．5．1安全风险分析

5．5．3质量安全控制

5．6中试结果

5．7本章小结

第6章结论与展望

6．1结论

6．2展望

参考文献

作者简介

攻读硕士期间主要成果