CYP2D6基因多态性与他莫昔芬活性代谢产物Endoxifen血药浓度的相关性研究

摘要

目的：通过分析乳腺癌术后服用他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)辅助治疗的绝经前、雌激素受体阳性患者CYP2D6基因多态性,探讨其与 TAM活性代谢产物4-羟-N-去甲基他莫昔芬(4-hydroxy-N-desmethyl tamoxifen, Endoxifen)血药浓度及TAM副反应发生的相关性,为TAM疗效预测、帮助筛选可能获益的患者、避免过度治疗,从而实现临床个体化合理用药提供遗传药理学依据。方法：以乳腺癌术后经TAM辅助治疗的患者(绝经前、雌激素受体阳性)外周血为材料,运用四引物扩增受阻突变体系PCR检测不同乳腺癌患者 CYP2D6基因型并进行分组(CYP2D6*1/*1型组、*1/*10型组和*10/*10型组);运用液-质联用色谱法(LC-MS/MS)测定所有患者体内TAM及其活性代谢产物Endoxifen的血药浓度;根据患者自述标记存在治疗副反应的个体。结果：1.57例受试者CYP2D6的基因型频率分别为:野生型纯合子(*1/*1型):15.8％,突变型杂合子(*1/*10型):43.9％,突变型纯合子(*10/*10型):40.3％。各基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡。2.A.CYP2D6基因型与乳腺癌患者体内Endoxifen的血药浓度差异有统计学意义:*10/*10型组和*1/*10型两组Endoxifen的浓度值都明显低于*1/*1型组(P<0.01),但*10/*10型组和*1/*10型组之间Endoxifen的浓度值差异无统计学意义(P>0.05)。B.CYP2D6基因型与乳腺癌患者体内 TAM的血药浓度差异无统计学意义(P>0.05)。3.CYP2D6*1/*1型组自述无任何副反应的比例低于其他两组,且有统计学意义(P<0.05)。结论：1.乳腺癌患者的CYP2D6基因多态性可影响 TAM活性代谢产物Endoxifen的血药浓度。2.TAM治疗副反应的发生与CYP2D6基因多态性有关。3.根据CYP2D6基因型,可帮助筛选可能从TAM治疗中获益的患者,使那些在 TAM初始治疗中可能不获益的患者得到其他有效的治疗,同时可帮助避免过度用药造成的不良反应的发生及药物资源的浪费,指导绝经前、雌激素受体阳性乳腺癌患者TAM的个体化合理用药是可行。

目录

封面

目录

中文摘要

英文摘要

前 言

材料与方法

１ 研究对象

2 主要实验仪器

3 主要实验试剂

4 实验方法

5 统计学处理

结 果

1 基因分型统计结果

2 CYP2D6多态性与乳腺癌患者TAM和Endoxifen血药浓度的相关性

3 CYP2D6多态性与患者TAM副反应的相关性

讨 论

结 论

参考文献

中英文缩略词对照表

致谢

综述

1 CYP2D6基因多态性与他莫昔芬代谢

2 CYP2D6基因多态性与他莫昔芬疗效及预后的关系

3 CYP2D6与他莫昔芬副反应

4 CYP2D6抑制剂对他莫昔芬代谢、疗效及预后的影响

5 结语

参考文献