DNA修复基因XRCC1、XPD单核苷酸多态性及其单体型与胰腺癌遗传易感性的关联研究

摘要

目的：探讨人类X-射线修复交叉互补基因（XRCC1）、着色性干皮病基因D（XPD）单核苷酸多态性及其单体型与胰腺癌发病风险的相关性。
　　 方法：病例组为111例新疆汉族、维吾尔族胰腺癌患者；对照组为111例排除肿瘤性疾病的同期住院患者，对照按年龄（±5岁）、性别、民族因素与病例进行频数匹配。采用病例－对照研究方法，用SNaPshot SNP分型技术对XRCC1基因rs25487（SNP1）、rs3213403（SNP2）、rs731420（SNP3）、rs3213282（SNP4）、rs12611088（SNP5）、rs1001581（SNP6）和rs1799782（SNP7）位点多态基因型进行检测，同时进行单体型与胰腺癌的关联研究。针对临床胰腺癌发病相关因素，采用单因素及多因素Logistic回归分析，筛选影响胰腺癌发病的独立危险因素，并进行XRCC1基因与主要发病危险因素间交互作用的研究。采用同样技术对XPD基因rs13181（SNP1）、rs3916874（SNP2）、rs238415（SNP3）、rs50872（SNP4）、rs50871（SNP5）和rs238406（SNP6）位点多态基因型进行检测，同时进行单核苷酸多态性与胰腺癌遗传易感性的关联分析。
　　 结果：第一部分：采用单因素及多因素Logistic回归模型，分析影响胰腺癌发病的11项相关因素。单因素分析显示吸烟、饮酒是胰腺癌发病的可能危险因素；多因素分析显示，吸烟（P=0.022，OR=1.946，95%CI：1.099~3.445）是胰腺癌发病的独立危险因素。男性每日吸烟≥10支胰腺癌发病风险高于不吸烟患者（P=0.009，OR=1.610，95%CI：1.129~2.296）；女性生育1～2胎、3～4胎、≥5胎并未增加胰腺癌发病风险（P＞0.05）；病例组患者1年内糖尿病发病率高于对照组，差异有统计学意义（P=0.044）。第二部分：（1）XRCC1基因SNP1位点GA、AA基因型和A等位基因频率在病例组均高于对照组，差异有统计学意义，P值分别为0.014和0.023。非条件logistic回归分析表明，在调整了年龄、性别、民族因素后，以GG基因型作为参照，携带GA基因型的个体较GG基因型，胰腺癌患病风险增加（P=0.007，adjusted OR=2.510，95% CI：1.309～4.889）；携带AA基因型（P=0.021，adjusted OR=2.468，95% CI：1.110～5.511）、GA＋AA基因型（P=0.005，adjusted OR=2.508，95% CI：1.334～4.732）的个体胰腺癌患病风险亦增加，差异有统计学意义。（2）SNP7位点CT、TT基因型和T等位基因频率在病例组均高于对照组，差异有统计学意义，P值分别为0.028和0.011。非条件logistic回归分析表明，在调整了年龄、性别、民族因素后，以CC基因型作为参照，携带CT基因型的个体较CC基因型，胰腺癌患病风险增加（P=0.015，adjusted OR=2.150，95% CI：1.191～3.866）；携带CT＋TT基因型的个体胰腺癌患病风险亦增加（P=0.010，adjusted OR=2.149，95% CI：1.220～3.791），差异均有统计学意义。携带TT基因型的个体，并未增加胰腺癌的患病风险（P=0.298，adjusted OR=2.160，95% CI：0.479～9.501）。（3）以单体型Hap1-AACCTAG作为参考基线，Hap4-AGCTTGG与胰腺癌发病风险之间呈正相关（P=0.61，OR=1.19，95% CI：0.62～2.28），与Hap1-AACCTAG比较，Hap4-AGCTTGG单体型患胰腺癌的风险增加了0.19倍，差异无统计学意义。（4）在每天吸烟10支以上的个体中，比较GG基因型，携带SNP1位点至少一个突变等位基因（GA+AA）的个体发生胰腺癌的风险增加（P=0.005，adjusted OR=5.480，95% CI：1.563~19.426），差异有统计学意义；比较CC基因型，携带SNP7位点至少一个突变等位基因（CT＋TT）的个体发生胰腺癌的风险亦增加（P=0.035, adjusted OR=4.012，95% CI：1.041~15.160），差异有统计学意义。第三部分：（1）XPD/ERCC2基因SNP1位点AC、CC基因型和C等位基因频率在病例组均高于对照组，差异有统计学意义，P值分别为0.023和0.003。非条件logistic回归分析表明，在调整了年龄、性别、民族因素后，以AA基因型作为参照，携带AC基因型的个体较AA基因型，胰腺癌患病风险增加了1.035倍（P=0.030，adjusted OR=2.035，95% CI：1.121～3.885）；携带AC＋CC基因型的个体胰腺癌患病风险亦增加了1.029倍（P=0.007，adjusted OR=2.029，95% CI：1.255～3.712），二者差异均有统计学意义。携带CC基因型的个体胰腺癌患病风险亦增加（P=0.051，adjusted OR=2.251，95% CI：1.122~5.017），但差异无统计学意义。（2）XPD/ERCC2基因SNP1（rs13181）位点多态性与吸烟存在交互作用，在每天吸烟10支以上的个体中，比较AA基因型，携带SNP1位点至少一个突变等位基因（AC+CC）的个体发生胰腺癌的风险增加（P=0.033，OR=4.243，95% CI：1.123～16.857），差异有统计学意义。
　　 结论：吸烟是影响胰腺癌发病的独立危险因素。核苷酸切除修复基因XPD Lys751Gln、碱基切除修复基因XRCC1 Arg399Gln、Arg194Trp突变均可导致DNA修复能力的下降，从而增加个体对胰腺癌的易感性，提示DNA修复基因XRCC1、XPD多态性与胰腺癌发生相关，有可能是决定胰腺癌个体遗传易感性的重要因素。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：中英文缩略词对照表

声明

前 言

第一部分 胰腺癌部分发病危险因素的分析

第二部分 DNA修复基因XRCC1单核苷酸多态性及其单体型与胰腺癌遗传易感性的关联研究

第三部分 DNA修复基因XPD单核苷酸多态性及其单体型与胰腺癌遗传易感性的关联研究

全文总结

附录

致 谢

参考文献

综述一 DNA修复基因多态性与胰腺癌风险关联的研究进展

综述二 XPD基因多态性和肿瘤遗传易感性的研究进展

个 人 简 历

攻读博士学位期间发表的学术论文