新疆紫草抗HIV有效成分PHFD中间体的合成及活性筛选

摘要

目的：新疆紫草抗 HIV有效成分2-(4’-羟基-3’-甲氧基苯基)-3-羟甲基-6-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸（以下简称 PHDF）中间体的合成以及初步活性筛选。
　　方法：1.以香草醛和4-羟基-2-甲氧基苯甲醛为原料，采用Knoevenagel缩合，酯化交叉氧化偶联法合成关键中间体化合物4[2-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3-甲氧羰基-5-丙烯酸甲酯-6-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃]。2.考察中间体化合物8[(E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯]的制备方法及反应条件的筛选。3.合成化合物4，在氧化偶联反应中，考察氧化银、二氧化铅、铁氰化钾以及二叔丁基过氧化物等4种不同的氧化剂对合成化合物4产率的影响。4.考察合成得到的中间体化合物对抗HIV-1蛋白酶、HIV-1整合酶以及HIV-1逆转录酶的抑制活性。
　　结果：1.在中间体化合物8的合成中，通过对反应条件的不断优化，最终确定反应条件为化合物9[(E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)丙烯酸]与脱水剂 EDC·HCl（1:1.5）的条件下，40℃反应4h，收率为67％。2.对4种氧化剂进行考察，最终以二氧化铅作为氧化，分离效果较好，产率达到38%。3.合成6个中间体化合物，分别为化合物6：(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸、化合物7：(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯、化合物9：(E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)丙烯酸、化合物8：(E)-3-(4-羟基-2-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯、化合物11：2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-3-甲氧羰基-6-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-5-丙烯酸以及化合物4：2-（3-甲氧基-4-羟基苯基）-3-甲氧羰基-5-丙烯酸甲酯-6-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃。4.对中间体化合物4、6、7、8、9及11进行抗HIV-1蛋白酶、HIV-1整合酶以及 HIV-1逆转录酶的初步活性筛选结果表明，化合物4在50μg/ml时,对HIV-1蛋白酶的抑制活性较强；在HIV-1逆转录酶研究中，化合物4的IC50为68.3%，比其他化合物作用稍强，与阳性药物相比，抑制作用仍然较弱；在HIV-1整合酶研究中，显示6个化合物均无抑制作用。
　　结论：采用氧化偶联反应成功制备中间体化合物4，同时合成了其它5个化合物；对HIV酶活性筛选结果显示中间体化合物4及11（含有苯并二氢呋喃骨架）对HIV-1蛋白酶有一定的抑制作用；初步构效关系显示，化合物6、9甲酯化后对HIV蛋白酶的抑制活性增强。

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前言

新疆紫草抗HIV有效成分的研究现状

木脂素的抗HIV活性

苯并二氢呋喃新木脂素类化合物

苯并二氢呋喃环骨架建立的合成方法

以Clainsen重排为关键步骤的合成

以[1,3]环加成反应为关键步骤合成

以Benzoannulation成环反应为关键步骤合成

自由基氧化偶联反应

以酶氧化偶联为关键步骤合成

以氧化银偶联为关键步骤合成

以二氧化铅偶联为关键步骤合成

以铁氰化钾偶联为关键步骤合成

以二叔丁基过氧化物偶联为关键步骤合成

本文合成思路的设计

研究内容

1仪器与试剂

1.1实验仪器

1.2 实验试剂

2 实验内容

2.1 PHDF逆合成路线的分析与合成路线的确立

2.2 中间体化合物的制备

2.3 抗HIV酶活性研究

结果

1. 中间体化合物的结构鉴定

2. 抗HIV-1酶活性结果

讨论

小结

展望

致谢

参考文献

附录

综述

攻读硕士学位期间发表的学术论文

新疆医科大学硕士研究生学位论文导师评阅表