骨原发性恶性淋巴瘤预后因子及疗效相关性研究

摘要

研究背景：
　　恶性淋巴瘤一般首发于淋巴结，但也有相当多数量的恶性淋巴瘤首发于淋巴结以外的淋巴样组织或无淋巴组织的器官，当恶性淋巴瘤仅限于一个结外器官或组织，无论伴或不伴有区域淋巴结浸润，均称为原发性结外淋巴瘤(PENL)，其病理类型主要为非霍奇金淋巴瘤。原发于骨骼的淋巴瘤是PENL中一个较少见的类型，占所有骨原发性恶性肿瘤的7％，占PENL得4-5％[1]。1928年，Oberling首先报道该种病例的发生，1932年，Oberling等[2]为与Ewing肉瘤区别将其命名为网状细胞肉瘤。1993年WHO骨肿瘤组织学分类为骨恶性淋巴瘤[3]，从而确立了骨原发性恶性淋巴瘤为一种独立的临床疾病。
　　近年来，骨原发性恶性淋巴瘤发病率有增加趋势，其原因可能为：1、由于对该疾病研究的深入，使得原本可能被误诊为其他疾病的骨原发性恶性淋巴瘤被正确诊断；2、近年来流行病学调查显示淋巴瘤的总体发病率呈现上升趋势，其原因与环境恶化及病毒感染相关，骨原发性恶性淋巴瘤作为结外淋巴瘤的重要组成部分，也会受此影响而表现出发病率的上升[4]。
　　此类型淋巴瘤由于其多样性和异质性，诊断较困难，其细胞来源不同，病理类型多样，病因、发病机制等研究仍然有限，进一步的研究对于其分型、分期以及不同分期采取不同的治疗措施有着积极的意义。加之近年来该病发病有所增加，故研究并探讨影响骨原发恶性淋巴瘤的预后因素及与治疗疗效的相关关系，具有重大的临床意义。本研究对于提高此类型淋巴瘤的治愈率，降低复发，提供了相关的临床数据。
　　目的：
　　评估骨原发性恶性淋巴瘤患者的预后状况，并对骨原发性恶性淋巴瘤预后因素进行了相关分析，重点探索临床疗效特别是临床缓解与预后因素的相关性。
　　方法：
　　1、本研究采用回顾性单中心研究，即对天津医科大学肿瘤医院35例经病理组织学确诊的骨原发性恶性淋巴瘤的临床资料，进行分析并随访。记录患者的性别、年龄、体质状况(ECOG评分)、有无B症状、结外器官侵犯数目、淋巴瘤国际预后指数评分(IPI)、病理类型、乳酸脱氢酶(LDH)、β2-微球蛋白(β2-MG)、血红蛋白(Hb)、白细胞计数(WBC)、治疗模式、近期疗效、肿瘤进展时间和患者的生存时间。
　　2、应用SPSS13.0统计软件对数据进行分析，将各临床因素和分子生物学指标纳入单因素分析，探索各因素与患者生存时间的相关性。对于单因素分析中有统计学意义的指标，将其一并纳入Cox比例风险模型进行多因素分析。
　　3、应用SPSS13.0统计软件分析所有经首次治疗后所获得的近期疗效，将患者分为获得完全缓解(CR)和未达完全缓解(noCR)两组，采用Kaplan-Meier法和Log-ranktest检验分析两组患者的无疾病进展时间、生存时间，并进行对照分析。
　　4、进一步采用Logistic法分析探讨各影响因子[年龄、性别、ECOG评分、有无B症状、结外侵犯数目、淋巴瘤国际预后指数评分、病理类型、乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白(β2-MG)、血红蛋白(Hb)、白细胞计数(WBC)、治疗模式]与完全缓解之间的相关性。
　　结果：
　　1、临床表现和分期：35例患者中，临床分期为Ⅰ+Ⅱ期者16例(45.7％)，Ⅲ十Ⅳ期者19例(54.3％)。多数患者临床表现为渐进性骨疼痛，可有局部肿胀及病理性骨折，神经根受压的还可表现有放射痛和神经功能障碍等，因该病临床不多见，故易漏诊。病理确诊前，患者病程1～24个月，其中5例(14.3％)合并发热、盗汗及体重明显下降等B症状。
　　2、治疗方法和近期疗效：14例患者(40.0％)采用单一治疗(单纯化疗12例，单纯放疗1例，单纯手术1例)，21例患者(60.09％)采用综合治疗，即化、放疗联合或手术与化放疗联合。一线化疗方案多采用CHOP或类CHOP方案。
　　35例患者的总有效率(完全缓解+部分缓解，CR+PR)为77.1％(27/35)，完全缓解率(CR)28.6％(10/35)。其中单纯化疗组12例，有效率(CR+PR)为75.0％(9/12)，CR率为8.3％(1/12)：放化疗联合组10例，有效率(CR+PR)为80.0％(8/10)，CR率50.0％(5/10)。
　　3、单因素分析显示，体质状况ECOG评分、B症状、结外器官侵犯数、乳酸脱氢酶(LDH)、β2-微球蛋白(β2-MG)、AnnArbor分期、近期治疗的疗效、淋巴瘤国际预后指数(IPI)、病理类型与骨原发性恶性淋巴瘤患者的预后有关。多因素分析结果显示B症状、乳酸脱氢酶、近期疗效、临床分期、ECOG评分、β2-微球蛋白、淋巴瘤国际预后指数(IPI)、病理类型为影响患者预后的独立因素(P值分别为0.035，0.040，0.037，0.031，0.033，0.032，0.022，0.032)。
　　4、对所有35例患者肿瘤进展时间(TTP)和生存期(OS)的统计学分析表明，患者肿瘤进展时间和生存时间与首次治疗是否获得完全缓解明显相关。同时，影响近期疗效的因素还包括病理类型、治疗方法、B症状、ECOG评分、结外器官侵犯数、乳酸脱氢酶和临床分期、淋巴瘤国际预后指数(IPI)。
　　结论：
　　1、骨原发性恶性淋巴瘤发病率低，全身症状轻，多数患者由于局部疼痛等症状被误诊为滑膜炎、关节炎、骨结核、多发性骨髓瘤、Ewing瘤等，病变部位活检及免疫组化是确诊的主要手段。
　　2、骨原发性恶性淋巴瘤在全身骨骼均可受累，但以下肢长骨受累最为常见，尤其是股骨，其余依次为骨盆、脊柱等，提示骨受累部位与骨髓生长活跃的部位相符，尤其是扁骨及长骨干骺端。
　　3、骨原发性恶性淋巴瘤的病理组织学分析表明大多数病例属侵袭性非霍奇金淋巴瘤，且多为DLBCL，低侵袭性(惰性)淋巴瘤少见，目前广泛认同侵袭性非霍奇金淋巴瘤的治疗原则以化疗为主，因此，PBL的治疗以化疗为主，附加巨块及化疗后残存病灶野放疗，可取得较好治疗效果，单一局部放疗对治疗野内局部病变控制较好，但常失败于系统病变。
　　4、手术仅适用于解除骨科急症、获取病理及修复病理性骨折。该病远期生存情况仍不满意，还需寻求改善骨原发性恶性淋巴瘤的治疗方案或新的治疗方法，大剂量放化疗后联合造血干细胞移植是提高远期生存的有效方法之一。
　　5、B症状、乳酸脱氢酶异常、分期较晚和体质状况较差的患者预后不佳。
　　6、近期疗效是影响患者预后的重要因素。经放化疗治疗后，35例患者中，19人症状完全缓解(CR)，8人部分缓解(PR)，6人症状有所进展(PD)，2人症状稳定(SD)。经组间比较，P值均小于0.05，完全缓解率明显高于部分缓解率、进展率和稳定率；完全缓解结合部分缓解的患者(CR+PR，27人)与症状稳定的患者(SD，2人)相比，P值小于0.05；症状完全缓解、部分缓解和稳定的患者(CR+PR+SD，29人)与症状有所进展的患者(PD，6人)相比，P值小于0.05；症状有所进展的患者(PD，6人)与症状稳定的患者(SD，2人)相比，P值大于0.05，结果无统计学意义。
　　7、B症状、结外器官侵犯数、LDH、分期、淋巴瘤国际预后指数(IPI)、ECOG对患者治疗后是否达到完全缓解具有临床相关性。