Cdc7、MCM2在弥漫大B细胞淋巴瘤的表达与预后的相关研究

摘要

目的：
　　弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是成人B细胞淋巴瘤中最常见的类型，在西方国家，约占30％-40％[1]。在我国DLBCL的发生率也呈上升趋势，其发病率高达50％。DLBCL系侵袭性淋巴瘤，有临床治愈的可能，但仅40-45％的患者经综合治疗后治愈[2]。虽然国际预后指数(IPI)是判断恶性淋巴瘤预后的公认指标[3]，但在临床实践中，对于具有相同IPI预后评分的DLBCL患者其生存期却不尽相同。DLBCL根据基因表达不同，又分为两个亚型，生发中心型(Germinal Centre B-cell-like，GCB)和活化B细胞型(ActivatedB-cell-like，ABC)，不同亚型DLBCL的临床表现、预后及治疗方法截然不同。为了避免过度医疗，并评估DLBCL患者经一线治疗后是否容易早期复发及对化疗药的反应如何，需要针对DLBCL患者的更加准确及特异性的预后指标。以期大幅度提高DLBCL患者的治愈率和生存期。
　　方法：
　　选择天津医科大学肿瘤医院2008年1月至2010年1月收治的DLBCL患者60例，并且骨髓、外周血标本及蜡块保存完整。全部患者均经病理组织学及免疫分型证实。回顾性分析其性别、年龄、ECOG评分、Ann Arbor分期、IPI评分、骨髓是否累及、B症状有无、结外受累数目、血乳酸脱氢酶(LDH)数值、治疗模式、组织细胞来源等临床资料，按照实体瘤评价标准进行疗效评价，随访以电话及书信为主，截至2010年6月。应用免疫组化法测定组织蜡块中Cdc7、MCM2蛋白的表达，并应用荧光定量PCR法测定患者外周血及骨髓中Cdc7、MCM2的表达，分析目的基因与患者预后的关系。用Kaplan-Meier法计算os、绘制生存曲线，各组生存率比较用Log rank检验。采用Cox回归模型进行多因素分析。Cdc7和MCM2表达水平与IPI评分、Ann-Arbor。分期之间的相关性采用Spearman相关分析。输入所有数据后，通过SPSS16.0软件包分析。P<0.05具有统计学差异。
　　结果：
　　1、在免疫组化实验中，Cdc7阳性和阴性表达者的2年生存率分别为41％、73％(p=0.037)；MCM2阳性和阴性表达者的2年生存率分别为25％、75％(p=0.042)；Cdc7和MCM2的表达与DLBCL的临床分期和IP1具有相关性(P<0.05)，Ⅲ/Ⅳ期DLBCL患者Cdc7和MCM2的表达高于Ⅰ/Ⅱ期患者，IP1评分越高，Cdc7和MCM2的表达也越高。
　　2、外周血Cdc7高表达组与低表达组2年生存率分别为38％和65％(p=0.001)，骨髓Cdc7高表达组与低表达组2年生存率分别为37％和75％(p=0.032)，外周血MCM2高表达组与低表达组2年生存率分别为44％和68％(p=0.025)，骨髓MCM2高表达组与低表达组2年生存率分别为39％和63％(p=0.007)，外周血及骨髓Cdc7、MCM2基因高表达是DLBCL患者的预后不良因素。
　　结论：
　　除IPI评分、治疗模式、组织细胞来源是DLBCL的预后因素外，尚证实，Cdc7和MCM2是影响DLBCL患者预后的因素，高表达为预后不良因素。通过检测外周血或骨髓中Cdc7、MCM2的表达可以指导DLBCL患者的预后及临床治疗策略的制定，值得进一步研究。