抗血管生成药物联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析

摘要

目的：
　　肺癌死亡率仍居于各类癌症死亡率之首，且呈逐年上升的趋势，在新确诊肺癌病例中有约85％通过病理诊断为非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）。含铂双药化疗方案做为一线治疗晚期NSCLC的标准方案在疗效方面仍是有限的，而表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂治疗的人群又较局限性，从而使研究者对抗血管生成药这一新药的研究越来越多，其中抗血管生成药物联合化疗的治疗方案被研究者们所认可并进行了大量临床研究，该治疗方案一线或二线治疗NSCLC是否优于单独化疗的疑问经过大量临床研究仍未得到解答。本研究应用偱证医学的方法对抗血管生成药联合化疗与化疗比较一线及二线治疗NSCLC的疗效及不良反应进行了分析，其中还对特定的组织学分型（非鳞癌及鳞癌）进行了亚组分析，以便指导临床用药。
　　方法：
　　用计算机检索 Pubmed、Embase、Cochrane Library、American Society of Clinical Oncology(ASCO)、European Society for Medical Oncology(ESCO)等数据库，根据纳入及排除标准选出抗血管生成药物联合化疗与化疗相比一线及二线治疗晚期 NSCLC的随机对照 II或 III期临床研究。对纳入研究采用 Cochrane Reviewer Handbook5.2.0中RCT的偏倚风险评价标准对研究进行质量评价。按预先设定的数据提取内容，包括基本信息、干预措施、研究对象、研究方法及结局指标如有效率、无疾病进展时间（Progression-free survival，PFS）、总生存时间（Overall survival, OS）及3或4度不良反应进行数据提取。应用Review Manager5.2软件，以OS及PFS的危险比（Hazard ratio, HR）、有效率及不良反应的相对危险度（Risk ratio, RR）为效应指标进行分析，并均以95%可信区间（95%CI）表示。对研究间异质性采用I2统计值为评价指标进行分析，并根据异质性采用固定效应模型或随机效应模型合并数据量。
　　结果：
　　依照检索策略进行检索，共检索文献270篇，通过阅读文题、摘要和全文最终纳入19项随机对照临床研究。采用Cochrane Reviewer Handbook5.2.0中RCT的偏倚风险评价标准对研究进行质量评价后，该19项研究中有4项研究为“A”级研究，12项研究为“B”级研究，3项研究为“C”级研究，从质量评价可知纳入文献质量较高。采用固定或随机效应模型对有效率、OS、PFS及不良反应进行Meta分析，在进行Meta分析时将抗血管生成药物一线治疗NSCLC的疗效部分分别进行单克隆抗血管生成药物组与多靶点酪氨酸激酶抑制剂组、非鳞癌与鳞癌组亚组分析。由于单克隆抗血管生成药物二线治疗NSCLC的研究只有一项，因此，对抗血管生成药物二线治疗NSCLC的疗效部分并未进行单克隆抗血管生成药物组与多靶点酪氨酸激酶抑制剂组的分组，只进行了总疗效及非鳞癌与鳞癌组亚组的分析。结果如下：
　　（1）抗血管生成药物联合化疗一线治疗非小细胞肺癌的Meta分析结果：
　　①有效率方面：抗血管生成药物联合化疗与化疗相比无论是单克隆抗体组还是多靶点酪氨酸抑制剂组都有更好的有效率（RR=1.81;95%CI:1.51-2.18）、（RR=1.37;95%CI:1.13-1.67），对于非鳞癌的患者抗血管生成药物联合化疗与化疗相比有较好的有效率（RR=1.60;95%CI:1.35-1.89），而对于鳞癌患者两种治疗方法无明显差异（RR=0.71;95%CI:0.47-1.07）；
　　②PFS方面：抗血管生成药物联合化疗与化疗相比无论是单克隆抗体组还是多靶点酪氨酸抑制剂组都延长了患者的PFS（HR=1.67;95%CI:0.61-0.73）、（HR=0.85;95%CI:0.78-0.92），对于非鳞癌抗血管生成药物联合化疗与化疗相比延长患者的PFS（HR=0.77;95%CI:0.72-0.82），对于鳞癌两组间无较大差异（HR=1.22;95%CI:0.90-1.67）；
　　③OS方面：抗血管生成药物联合化疗与化疗相比延长了单克隆抗体组患者的OS（HR=0.88;95%CI:0.79-0.98）但该结果经敏感性分析显示并不可靠，对于多靶点酪氨酸抑制剂组两种治疗方法间无明显差异（HR=0.96;95%CI:0.88-1.05），对于非鳞癌患者抗血管生成药物联合化疗与化疗相比能延长患者的OS（HR=0.92;95%CI:0.86-0.99）但该结果经敏感性分析显示也并不可靠，而对于鳞癌患者化疗比抗血管生成药物联合化疗延长了患者的OS（HR=1.77;95%CI:1.21-2.59）。
　　（2）抗血管生成药物联合化疗二线治疗非小细胞肺癌的Meta分析结果：
　　①有效率方面：抗血管生成药物联合化疗与化疗相比有较好的有效率（RR=1.90;95%CI:1.63-2.21）；
　　②PFS方面：抗血管生成药物联合化疗与化疗比较延长了患者的PFS（HR=0.79;95%CI:0.74-0.85），对于非鳞癌患者，抗血管生成药物联合化疗与化疗相比较都延长了患者PFS（HR=0.79;95%CI:0.69-0.91），对于鳞癌患者两种治疗方案间无明显差别（HR=0.82;95%CI:0.66-1.03）；
　　③OS方面：抗血管生成药物联合化疗与化疗相比较在延长OS上无明显差异（HR=0.93;95%CI:0.86-1.00），但敏感性分析显示该结果并不可靠，对于非鳞癌患者抗血管生成药物联合化疗与化疗相比较延长了患者OS（HR=0.84;95%CI:0.75-0.95），对于鳞癌患者两干预措施间无明显差异（HR=0.93;95%CI:0.78-1.12）。
　　（3）抗血管生成药物治疗 NSCLC的不良反应分析：抗血管生成药物联合化疗与化疗相比更容易出现嗜中性粒细胞减少、血小板减少、发热性粒细胞减少、高血压、蛋白尿、皮疹、疲乏、腹泻、出血、低钠血症、头痛的不良反应且均具有统计学差异。
　　结论：
　　在对晚期NSCLC患者进行一线或二线治疗中，抗血管生成药物（单克隆抗血管生成药和多靶点酪氨酸激酶抑制剂）联合化疗均可提高了患者的有效率、延长PFS，然而并不能延长患者的OS。此外，抗血管生成药物联合化疗与化疗比较一线或二线治疗非小细胞肺癌在OS上的延长目前并未看到优势。抗血管生成药物联合化疗的治疗可以使非鳞癌患者得到生存获益，而鳞癌患者没有获益。在不良反应方面，抗血管生成药物联合化疗确实比化疗更易出现更多的不良反应，然而这些不良反应并未对患者的生存期造成影响。

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缩略语/符号说明

前言

非小细胞肺癌治疗现状

抗血管生成治疗在肺癌中的应用

Meta分析分析临床研究结果的价值

1.1方法和流程

1.1.1纳入及排除标准

1.1.2检索策略

1.1.3文献筛选

1.1.4质量评价

1.1.5数据提取

1.1.6统计学方法

1.2文献检索结果

1.3纳入研究基本特征结果

1.3.1 抗血管生成药联合化疗一线治疗NSCLC的纳入研究基本特征结果

1.3.2 抗血管生成药联合化疗二线治疗NSCLC的纳入研究基本特征结果

1.4纳入研究的质量评价结果

1.5抗血管生成药物联合化疗一线治疗NSCLC的Meta分析结果

1.5.1有效率的Meta分析结果

1.5.2 PFS的Meta分析结果

1.5.3 OS的Meta分析结果

1.6抗血管生成药物联合化疗二线治疗NSCLC的Meta分析结果

1.6.1有效率的Meta分析结果

1.6.2 PFS的Meta分析结果

1.6.3 OS的Meta分析结果及敏感性分析

1.7不良反应的Meta分析结果

1.8讨论

结论

1、抗血管生成药物联合化疗一线治疗NSCLC的结论

2、抗血管生成药物联合化疗二线治疗NSCLC的结论

3、不良反应结论

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

综述:抗血管生成药物在非小细胞治疗中的应用

致谢