红景天氧苷类似物与芳香杂环丙烯类衍生物的合成及抗缺氧活性初步研究

摘要

目的：缺氧是指因组织氧气供应不足或用氧障碍，会导致组织功能、代谢和形态结构发生异常变化。高原缺氧可引起体内多系统暂时或永久性改变，引发多种缺氧性疾病，严重时甚至诱发心脑血管疾病。因此，研发药理活性高、毒性低的抗高原缺氧损伤药物对防治高原缺氧疾病意义重大。红景天苷是藏药红景天的主要活性成分，能够提高机体对氧气的利用率，具有良好的抗缺氧损伤保护作用及清除自由基的活性。由于合成困难、提取效率较低、生物利用度差等因素，限制了其进一步临床应用。本论文在前期研究的基础上，以红景天苷及其苷元酪醇为先导化合物进行结构改造，合成一系列红景天氧苷类似物及芳香杂环丙烯类衍生物，期望得到药理活性更好的先导化合物。
　　内容以红景天苷及其苷元酪醇为模型底物，通过改变芳香环取代基、芳香环类型及侧链类型，设计不同路线合成一系列红景天苷氧苷类似物及芳香杂环丙烯类衍生物，并进行抗缺氧药理活性筛选，初步讨论其构效关系。
　　方法：化学合成部分：①以取代苯甲醛为原料，经Wittig反应、水解反应、NaBH4还原反应制备得到取代苯乙醇衍生物，将得到的取代苯乙醇与全乙酰化溴代葡萄糖经Koenigs-Knorr偶联反应得到乙酰化保护的红景天氧苷类似物，最后经CH3Na/CH3OH体系脱除乙酰化保护基，合成芳香环取代基不同的红景天氧苷类似物；②以取代苯乙醇为原料，直接与全乙酰化溴代葡萄糖成苷及脱除乙酰化保护，得到目标产物；③以取代芳香杂环甲醛为原料，通过Knoevenagel缩合、酯化和LiAlH4还原等反应分别制得芳香杂环丙烯酸衍生物、芳香杂环丙烯酸甲酯衍生物及芳香杂环丙烯醇衍生物等一系列芳杂丙烯类衍生物。
　　药理活性筛选部分：分别以内皮细胞（EA.hy926）和心肌细胞（H9c2）建立缺氧模型，采用MTT法对所合成化合物进行抗缺氧活性筛选，检测细胞代谢活力，讨论其构效关系。
　　结果：共合成34个化合物，包括20个红景天氧苷类似物及14个芳香杂环丙烯类衍生物，其中18个为新化合物。所有化合物均经过化学和光谱学方法确证。抗缺氧药理活性筛选结果显示，有15个化合物活性显著高于红景天苷或酪醇。
　　结论：红景天氧苷类似物苯环上引入供电子基团，可提高化合物的抗缺氧活性；苯环上2-位、3-位和4-位引入卤素原子均有可能增强化合物的抗缺氧活性；芳香杂环氧苷类似物活性强于苯环氧苷类似物；将芳香杂环与烯丙基连接链两者结合得到芳香杂环丙烯类衍生物具有潜在的应用价值。

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缩略语/符号说明

前言

研究现状、成果

研究目的

研究方法

一、药化合成实验

1.1目标化合物设计

1.2目标化合物的合成路线

1.3实验仪器与试剂

1.4目标化合物的合成

1.5结果

1.6讨论

1.7小结

二、药理活性筛选

2.1 材料和方法

2.2 结果

2.3 讨论

结论

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

附录

综述: Knoevenagel缩合反应在有机合成中的最新研究进展

致谢

个人简历