T2DM患者体重指数升高对尿酸重吸收的影响

摘要

目的:
　　高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是代谢综合征(metabolic syndrome， MS)的一个组成部分，与肥胖、糖尿病（diabetes mellitus，DM）、高脂血症和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）密切相关。肥胖是HUA的一个重要的危险因素。较高的体重指数（body mass index，BMI）与HUA显著相关，HUA与DM的潜在机制仍有待充分研究。该研究解读中国天津地区T2DM患者的BMI和血尿酸（serum uric acid，SUA）之间的关系，SUA增加的原因主要为尿酸生成增加和/或尿酸排泄减少。肾脏中尿酸（uric acid，UA）的重吸收和排泄需要许多尿酸转运蛋白的参与，比较重要的包括尿酸阴离子转运蛋白1（urate anion transporter1，URAT1）和葡萄糖转运蛋白9（glucose transporter9，GLUT9）。目前国内外关于BMI与尿酸重吸收之间的关系的研究较少。因此在本实验中，我们以肥胖伴有IR大鼠模型为研究对象，探讨了HUA与肥胖引起的IR之间的潜在分子机制。
　　方法:
　　第一部分：选取2014年1月至2015年7月在我院诊断的T2DM患者609例，包括301名男性和308名女性。男性的年龄分布为54.5±11.5，女性的年龄分布为58.2±10.3。检测UA、HbA1c、血粘度、血脂、C-反应蛋白、24小时尿蛋白、BUN、肌酐清除率。根据HUA诊断标准：男性UA≥420（μmol/L），女性UA≥360（μmol/L），将患者分为两组，正常UA组和HUA组。分别比较男性、女性患者中正常UA组和HUA组间各参数的差异，使用WHO标准定义将BMI分类如下：正常体重： BMI18.5-24.9；超重：BMI25.0-29.9；肥胖：BMI≥30.0。比较三组间UA的差异。使用多元逻辑回归分析UA（正常UA和高UA）和不同的临床指标之间的关系。
　　第二部分：选取6周龄的SD雄性大鼠30只，并随机分为两组，分别喂食标准饮食（ND）（8％脂肪，ND组）和高脂肪饮食（HFD）（40％脂肪，HFD组）10周，建立了肥胖伴有IR大鼠模型。随后，2组均给予腺嘌呤100mg/kg.day灌胃2周。留取HFD大鼠和ND大鼠的肾脏组织，测定URAT1、GLUT9、ABCG2在mRNA水平和蛋白质水平上的表达，比较两组指标的差异。
　　结果:
　　1.在男性患者中，HUA患病率为12.6％，HUA患者有高BMI（P=0.031），低血粘度（P=0.041），24小时尿蛋白增加（P=0.002），高BUN（P=0.002）和低肌酐清除率（P=0.003）。而在女性患者中，HUA患病率为19.5％，HUA患者有高BMI（P=0.000），高腰围（P=0.000），高腰臀比（P=0.000），低HbA1C（P=0.015），高VLDL-C（P=0.006），高TG（P=0.040），24小时尿蛋白增加（P=0.000），高BUN（P=0.000），低肌酐清除率（P=0.000）。
　　2.在正常组、超重组、肥胖组之间，HUA比例的差异均有统计学意义，在男性分别为8.4%、11.1%、25.24%，P=0.005，在女性患者分别为9.89%、15.19%、28.57%，P=0.003。此外，与超重组、正常组相比，肥胖组HUA的百分比是最大的。
　　3.多元逻辑回归分析显示，在男性患者中，正常UA和HUA之间的BMI（OR1.711，P=0.038），BUN（OR1.100，P=0.034）和24小时尿蛋白（OR1.004， P=0.021）差异有统计学意义。在女性患者中，正常UA和HUA之间的BMI（OR1.169，P=0.001），BUN（OR1.337，P=0.000）和TG（OR1.359，P=0.006）差异均有统计学意义。
　　4.在两组的初始体重、空腹血糖没有统计学差异的情况下，比较HFD组大鼠和ND大鼠，发现HFD组的体重和血脂较ND组的显著升高（P<0.05），以及在腹膜内葡萄糖耐量试验的30、60、90、120分钟，HFD组的血浆葡萄糖浓度显著高于ND组（P<0.05）。而且，与ND组相比，经过10周HFD喂养大鼠的HOMA-IR指数显著升高（P<0.05）。肥胖伴有IR大鼠模型成功建立。
　　5.比较两组的尿UA和尿体积没有差异，肥胖伴有IR大鼠的SUA水平显著高于对照大鼠（P<0.05）。相比ND大鼠，HFD大鼠的血清肌酐和BUN似乎有增加的趋势，但是差异没有统计学意义。
　　6. qRT-PCR的结果表明：相比ND大鼠，URAT1和GLUT9在HFD大鼠中的表达水平显著增加，URAT1增加超过3倍，GLUT9的表达水平增加了接近3倍。通过Western Blot分析证实URAT1和GLUT9的表达水平上调。然而，ABCG2的表达水平似乎有所下降，但两组在 mRNA水平和蛋白质水平上的差异都没有统计学意义。
　　结论:
　　1.在中国天津地区T2DM患者中，SUA的平均值均随着BMI升高而增加，SUA水平与BMI呈正相关。
　　2.BMI增加是T2DM患者HUA的独立危险因素之一。
　　3.在IR和超重的条件下，SUA水平是增加的。
　　4.在肥胖伴有IR大鼠模型中URAT1和GLUT9的表达上调。URAT1和GLUT9过表达促进了UA在肾小管中的重吸收。

目录

声明

缩略语/符号说明

前言

研究现状、成果

研究目的、方法

一、T2DM患者BMI与UA相关性的临床研究

1.1对象和方法

1.2结果

1.3讨论

1.4小结

二、T2DM患者BMI与UA相关性的动物模型研究

2.1 对象和方法

2.2结果

2.3 讨论

2.4 小结

展望与不足

结论

参考文献

发表论文和参加科研情况

综述:T2DM患者BMI对UA重吸收的影响研究进展

致谢

个人简历