磷酸西格列汀片的制备及质量控制

摘要

目的：糖尿病（diabetes mellitus，DM）以慢性持续性的高血糖为特征，通常可累及全身各部位，较严重时可能引起各种并发症，从而影响和伤害人体健康。其中，2型糖尿病（type2diabetes mellitus,T2DM)相比于1型糖尿病占糖尿病发病率的绝大部分。这些年来，由于人口老龄化及人民生活水平的日益提高，T2DM发病人数不断上涨，其发病率也迅速提高。传统的治疗糖尿病的药物主要包括磺酰脲类、格列奈类、双胍类、噻唑烷二酮类、ɑ葡萄糖苷酶抑制剂及胰岛素类，这些药物均存在不同程度的不良反应，如体重增加、胃肠道反应及低血糖等，故研究具有新作用机制且无传统糖尿病治疗药物副作用的新型治疗糖尿病药物刻不容缓。目前，已经发现的与糖尿病发病机制相关的作用靶点主要有：胰高血糖素样肽-1、二肽基肽酶-4等。磷酸西格列汀即是一种DPP-4抑制剂，具有血糖依赖性，降糖作用适中，在增加胰岛素分泌的同时不会发生低血糖，有效减轻饥饿感，且无恶心呕吐、水肿及增加体重等副作用。目前，国内已上市进口制剂磷酸西格列汀片（捷诺维(R)，默沙东），但尚无其仿制药。本实验旨在利用星点设计-效应面优化法(Central composite design-Response surface methodology)筛选出最佳的磷酸西格列汀片处方，并结合紫外分光光度法(UV)和高效液相色谱法(HPLC)建立良好的质量控制方法，对自制片剂进行质量考察，放大后再进行稳定性考察，同时以捷诺维(R)作为参比制剂，对自制制剂进行一致性评价。 方法：本实验以默沙东制药有限公司生产的捷诺维(R)为参比制剂，采用星点设计-效应面优化法筛选磷酸西格列汀片的最佳处方。首先，通过查阅捷诺维(R)相关资料确定磷酸西格列汀片处方的大致组成，并联合星点设计-效应面优化法，全面考察各因素对磷酸西格列汀片处方的影响。其次，以崩解时限和15min累计溶出百分率作为考察指标，采用UV测定自制片剂的溶出含量，用星点设计-效应面优化法优化各辅料的用量。 同时为磷酸西格列汀片建立准确、可靠的质量控制方法。选用HPLC方法对自制片剂进行含测。参照《化学药物稳定性研究技术指导原则》并参考磷酸西格列汀的物理化学性质对其进行强酸、强碱和强氧化的破坏，并按照最终确定的处方按照顺序一次进行影响因素、加速和长期试验，为自制制剂提供处方工艺、包装运输、储存保管等相应的数据资料。 结果：本试验确定了自制片剂处方为：磷酸西格列汀64.4mg，MCC为161mg，CaHPO4·H2O为50mg，CCNa96.6mg，硬脂酸镁为3.5mg。 试验结果表明，我们所建立的HPLC方法用于自制制剂中磷酸西格列汀的含量测定准确精密，最终确定测定磷酸西格列汀含量的色谱条件为：选用反向硅胶KromasilC18色谱柱(200mm×4.6mm,5μm)；检测波长设定为205nm，流速设定为0.8mL/min，柱温为室温，流动相为甲醇:0.1%高氯酸溶液(45:55)。在我们所确定的色谱条件下，磷酸西格列汀在6.4~96μg/mL的范围内具有良好的线性关系，且准确度高，精密度好。结果表明，该方法具有较高的准确性和特异性，可用于自制制剂中样品含量的测定。 磷酸西格列汀原料药及自制制剂在强酸和强氧化破坏性试验研究中都表现出其稳定性，但其在强碱环境中不稳定。影响因素试验结果表明：高温、高湿的环境都会对磷酸西格列汀片的稳定性产生相应的影响。所以片剂应该密封存放于阴凉干燥处；长期试验为期12个月，在进行过程中自制片剂的各项考察指标均符合相应的考察标准。片剂的有效期需要进一步的长期试验来确定。 结论：本试验筛选出了磷酸西格列汀片的最佳制备方法，自制磷酸西格列汀片外观性状优良，含量均匀，与市售磷酸西格列汀片剂相比，溶出行为显著提高。确定的HPLC法专属性好，使用方便，可用于磷酸西格列汀片的含量测定。

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