三价锰作用下托美汀和噻洛芬酸的合成研究

摘要

非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类目前临床广泛应用的解热、镇痛、抗炎药。本论文研究的托美汀(Tolmetin)和噻洛芬酸(Tiaprofenic Acid)则更是在临床中广泛应用于治疗风湿性疾病、关节僵硬、术后疼痛以及扭伤和其他组织病变，因而研究其合成工艺对于降低生产成本，开发新型的前体药物有着重要的意义。 三价乙酸锰作为一种金属配合物在有机合成反应中有着特殊的作用，其引发的自由基反应具有条件温和，反应速度快，化学选择性、区域选择性和立体选择性都很强等优点，是一类颇具使用价值和应用前景的合成试剂。随着研究领域的不断深入，发现了很多新的化学反应，开拓了一些新的应用领域，特别是在复杂的杂环化合物、天然有机物及生物活性化合物的合成中，三价乙酸锰发挥了重要而独到的作用。本论文将三价乙酸锰应用于药物合成中，明显的缩短了工艺流程，进一步拓展了三价锰试剂在药物合成中的应用。 超声作为一种特殊的能量作用形式，与热能、光能等能量形式有着显著的区别，与传统方法相比，超声催化具有反应时间短，试剂用量少，产品收率高，对于试剂的要求相对较低等特点。本论文在实验过程中，尝试将超声功率辐射应用到实际的反应中，取得了良好的效果。 本论文主要是对三价锰试剂在吡咯、噻吩类非甾体抗炎药物合成中的应用进行了研究，并同时对超声辐射在有金属参与的反应中的应用进行了探讨。主要内容如下： 1．以吡咯乙酸类代表药物托美汀为研究对象，进行了全合成的工艺研究。以N-甲基吡咯为起始原料，经Vilsmeier苯甲酰化反应、三价锰试剂诱发的自由基反应、皂化脱羧反应等合成了托美汀。对其中的关键中间体1-甲基-2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯的合成采用了两种不同的方法，Vilsmeier反应法及格氏反应法，并在格氏反应中应用功率超声技术来降低反应条件，促进反应的进行。 2．参考托美汀的合成工艺条件，对噻吩丙酸类代表药物噻洛芬酸的合成进行了研究。以噻吩为起始原料，经傅氏酰基化、三价锰试剂诱发的自由基反应、皂化脱羧反应等合成了噻洛芬酸。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章文献综述

1.1非甾体抗炎药简介

1.1.1非甾体抗炎药的历史沿革

1.1.2非甾体抗炎药的分类

1.1.3非甾体抗炎药的作用机制

1.1.4非甾体抗炎药的不良反应

1.2托美汀的研究进展

1.3噻洛芬酸的研究进展

1.4有机锰试剂的的研究进展及应用

1.4.1分子间自由基反应

1.4.2分子内自由基反应

1.4.3在天然有机物合成中的应用

1.4.4当前国际上关于三价锰试剂的研究现状

1.5超声波在有机合成中的应用

1.6研究设想

第二章托美汀的合成

2.1主要原料、试剂

2.2主要实验仪器

2.3实验原理及操作步骤

2.3.1三价乙酸锰的制备

2.3.2 4-甲基苯甲酰吗啉的制备

2.3.3甲烷三羧酸三乙酯的制备

2.3.4 1-甲基-2-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯的制备

2.3.5 1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯的制备

2.3.6 1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰)-1H-吡咯-2-乙酸(托美汀)的制备

2.4结果与讨论

2.4.1实验结果

2.4.2实验讨论

第三章噻洛芬酸的合成

3.1主要原料试剂

3.2主要实验仪器

3.3实验原理及操作步骤

3.3.1三价乙酸锰的制备

3.3.2 3-甲基-2-酮-丁二酸二乙酯的制备

3.3.3甲基丙二酸二乙酯的制备

3.3.4 2-噻吩苯甲酮的制备

3.3.5 5-苯甲酰基-a-甲基-2-噻吩丙二酸二乙酯的制备

3.3.6 5-苯甲酰基-a-甲基-2-噻吩乙酸(噻洛芬酸)的制备

3.4结果与讨论

3.4.1实验结果

3.4.2实验讨论

第四章结论

参考文献

攻读硕士学位期间发表的论文及项目参与情况

致谢

附录