聚甲基丙烯酸甘油酯羧基衍生物的合成及对阿霉素的控制释放

摘要

近些年来，树枝状大分子因其独特的结构和性能引起了人们极大的关注。这类大分子，在结构上具有精确的分子结构、高度的几何对称性、外部带有大量的官能团、内部具有空腔、分子量可控以及纳米尺寸等，可以同时连上药物、靶向基团以及修饰基团，是一类具有良好发展前景的药物载体。
　　 用原子转移自由基聚合方法(ATRP)合成了不同分子量的直链型和星型聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)，其环氧基团水解得到线性聚甲基丙烯酸甘油酯(L-PGOHMA)、五臂星型PGOHMA(S5-PGOHMA)和八臂星型PGOHMA(S8-PGOHMA)。水解形成羟基后再使用不同的酸酐，如丁二酸酐和1，2-环己二酸酐对其进行修饰，得到一系列新型pH响应性的羧基PGOHMA(PGOHMACOOH)。调整小分子的酯化率，获得了具有不同的pH响应性的高分子。使用六亚甲基二异氰酸酯(HDI)对聚合物表面的羟基进行交联得到聚甲基丙烯酸甘油酯羧基衍生物交联聚合物PGOHMACOOH-HDI，交联后未改变原来聚合物的pH响应性。使用红外光谱(IR)、核磁共振光谱(1H NMR)、CP/MAS13C NMR和凝胶渗透色谱(GPC)等对聚合物进行了表征。
　　 所得的PGOHMACOOH和PGOHMACOOH-HDI高分子通过pH滴定测得羧基取代率，并且在滴定过程中可以观察到随着pH值的变化溶液可以可逆的由澄清变浑浊或由浑浊变澄清。两类聚合物均可通过透析的方法制备成纳米粒子，通过动态光散射测得粒径分别为100nm和200nm左右。对PGOHMACOOH-HDI进行细胞毒性试验发现其细胞毒性极小，在一定浓度下还能促进细胞生长。
　　 以抗癌药物阿霉素为模型，使用两类高分子对其进行包封释放性能研究，发现两类高分子都可以实现药物的有效包封，并且羧基取代率比较高的S8-PGOHMA-CDA对阿霉素的载药量和包封率能达到15.15％和75.75％。在pH值4.0时，接近95％的阿霉素在30h内释放，而在pH值5.5和7.4条件下释放量分别只有20％和33％。对于交联高分子PGOHMACOOH-HDI，对阿霉素的载药量和包封率均有大幅度提高，最高的分别能达到49.96％和99.98％，在药物释放时，能更有效的控制阿霉素在pH值4.0条件下释放而在pH值7.4时尽量不释放。