地高辛溶解度测定及纯化定值研究

摘要

地高辛是洋地黄最重要的次级强心苷，用于治疗急性和慢性充血性心脏病和室上性心律失常。作为常用的狭窄治疗指数药物之一，地高辛过量会导致一系列心脏疾病。高纯度的地高辛标准物质原料是地高辛检测结果准确性和可溯源性的物质保证。为了提高用药安全性，确保地高辛血药浓度在治疗安全范围，本论文针对地高辛的纯化制备技术以及准确定值技术进行了研究。 在278.15～323.15K下采用平衡法测定了地高辛在三种纯溶剂（乙醇、甲醇、异丙醇）、二种二元混合溶剂（甲醇+水、乙醇+水）和一种三元混合溶剂（乙醇+溶剂A+水）的溶解度。采用Apelblat方程、多项式方程和λh方程对地高辛的溶解度数据进行关联，并经Van't Hoff方程计算了溶解焓和溶解熵等热力学数据。实验结果表明，地高辛在所选溶剂中的溶解度均随温度的升高而增加，相同温度下地高辛在三元混合溶剂中溶解度最大，在20%乙醇-水中溶解度最小。热力学理论分析结果表明，地高辛的溶解焓均为正值，说明地高辛在所选溶剂的溶解过程均为吸热过程。 分别采用分级溶解法和溶剂结晶法对地高辛原料进行了纯化分离。分级溶解纯化工艺主要考察了溶剂种类、溶解时间、溶解级数以及料液比等因素的影响。溶剂结晶纯化工艺主要考察了结晶溶剂、结晶温度、降温速率、搅拌速率及料液比等因素的影响，确定了最佳操作条件，纯化制备的地高辛产品纯度达到99.51%（HPLC）。 采用液-质联用法、红外光谱法和核磁共振波谱法对实验室自制的地高辛进行了定性分析，明确了地高辛产品的杂质组分。采用质量平衡法对地高辛产品进行了定值分析，确定地高辛产品纯度为99.20%。

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第一章 文献综述

1.1 标准物质概述

1.1.1 标准物质的定义

1.1.2 标准物质应用

1.2 标准物质的定值方法

1.2.1 质量平衡法

1.2.2 定量核磁法

1.3 地高辛概述

1.3.1 地高辛的理化性质

1.3.2 地高辛的应用

1.3.3 地高辛国内外纯化与检测现状

1.3.4 地高辛产品质量要求

1.4 溶解度测定方法

1.5 溶解度数据关联方法

1.5.1 状态方程法

1.5.2 活度系数法

1.5.3 经验模型法

1.6 结晶方法简介

1.6.1 常见结晶方法

1.6.2 结晶过程

1.7 课题研究目标与研究内容

1.7.1 研究目的和意义

1.7.2 研究内容

第二章 地高辛溶解度测定与关联

2.1 实验部分

2.1.1 仪器与试剂

2.1.2 实验装置

2.1.3 实验步骤

2.1.4 溶解平衡时间测定

2.1.5 实验装置可靠性验证

2.2 结果与讨论

2.2.1 模型关联计算

2.2.2 数据与拟合结果

2.2.3 溶液的热力学性质

2.2.4 结晶理论收率计算

2.3 本章小结

第三章 地高辛的纯化工艺研究

3.1 实验部分

3.1.1 仪器与试剂

3.1.2 实验装置

3.1.3 实验过程与步骤

3.2 产品纯度分析方法

3.3 结果与讨论

3.3.1 分级溶解

3.3.2 冷却结晶

3.3.3 工艺产品比较

3.4 本章小结

第四章 地高辛定性与定值研究

4.1 仪器与试剂

4.2 定性分析

4.2.1 IR定性分析

4.2.2 NMR定性分析

4.2.3 LC-MS定性分析

4.3 定值分析

4.3.1 地高辛主成分分析

4.3.2 水分分析

4.3.3 非挥发性杂质分析

4.3.4 挥发性物质检测

4.3.5 质量平衡法定值结果

4.4 稳定性考察

4.5 本章小结

第五章 结论与建议

5.1 结论

5.2 建议

参考文献

发表论文和科研情况说明

致 谢