四氢噻吩并吡啶衍生物的合成及其抗血栓活性研究

摘要

心脑血管疾病是威胁中老年人的常见病，其中血栓性疾病是发病率、致残率和死亡率最高的疾病。噻吩并吡啶类ADP P2Y12受体拮抗剂(主要包括氯吡格雷、普拉格雷)作为一类研发成功的抗血栓药物，具有口服性好、毒性低、稳定性较好的优点。但这些药物一方面被国外的技术垄断，价格昂贵；另一方面存在很多不足：如使用氯吡格雷的患者有三分之一无效，普拉格雷存在严重的出血风险等。
　　 本研究目的在于设计、合成并筛选出新型的活性更高、安全性更好的噻吩并吡啶类化合物。实验通过对已上市的及文献报道的噻吩并吡啶类化合物的分析研究，采用“Me-Too”药物研究思路，利用拼合原理、前药原理、生物电子等排原理等，保留四氢噻吩并吡啶药效基团，设计合成A、B、C三类共17个新型化合物，其结构均经1H NMR和HRMS确证。A、B类化合物以噻吩并吡啶盐酸盐为原料，经过N-酰基化、N-烃基化反应制得，不同的是B类化合物的N-酰基化反应在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行，反应结束后倒入冷水中即可析出产物，纯度大于85％，操作简单，节约能源，污染小。C类化合物以噻吩并吡啶酮盐酸盐为原料，经N-酰基化，氮气保护下N-烃基化、乙酰化反应而制得。乙酰化得到的粗产物经甲醇(或乙醇)重结晶提纯，HPLC达98％，省去了硅胶柱层析分离，工序简单，能够快速获得目标产物。大鼠体内抗血小板聚集活性测试结果显示：所有化合物均有一定抑制血小板聚集活性，其中A3、A5、C4的抑制效率优于阳性对照药噻氯匹定；化合物A1-A6的抗颈动脉血栓形成实验结果显示：化合物A1-A6均能不同程度的延缓血栓形成时间，A1、A4、A5延长血栓形成的时间百分率分别为50％、50.8％和49.6％，显现出一定的优势；与氯吡格雷相比，A1、A3、C4起效时间快；A1、A3、A4、A5、C4的毒性低；稳定性好。