N-酰基/磺酰基-吡唑衍生物的合成及其对COX-2抑制活性的预测

摘要

吡唑作为一个基本结构广泛存在于许多具有生物活性的化合物中，吡唑类化合物可以用于-系列药物活性化合物的合成。本文主要进行了N-酰基/磺酰基吡唑衍生物的合成研究工作及其对环氧化酶2的抑制活性预测研究。 以水合肼为原料，合成了乙酰肼、对三氟苯甲酰肼、苯甲酰肼、对氟苯甲酰肼、对硝基苯甲酰肼、烟酰肼、肼基甲酸甲酯、苯磺酰肼、对甲苯磺酰胼、对氯苯磺酰肼、对硝基苯磺酰肼。以腈类和酯类为原料制备了相应β-腈酮类化合物。 在室温下，以β-腈酮化合物与酰肼、磺酰肼为原料合成了一系列新型氨基吡唑衍生物，通过对缩合反应条件进行研究，采用酸碱两步催化一锅反应的新方法有效提高了反应收率，并对机理进行了讨论。通过X-Ray单晶衍射对化合物12d进行了结构分析。 在Catalyst软件平台建立环氧化酶2药效团模型。本文得到的部分化合物与计算机模拟环氧化酶2受体特征药效团模型吻合较好，有用作下一步活性测试和筛选的价值，以及通过对其结构修饰进一步合成其他可能具有生物活性化合物的价值。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章 文献综述

1.1 吡唑类化合物概述

1.2 吡唑衍生物的合成方法

1.2.1 肼、烷基肼或者芳肼与1，3二羰基化合物反应

1.2.2 β-酮腈与肼反应

1.2.3 重氮烷烃与炔的1，3-偶极环加成

1.2.4 1，3-二炔化合物加热制备

1.2.5 苯磺酰基腙-磷酸酯与醛的Homer/Emmons缩合反应

1.2.6 N-取代吡唑的合成

1.2.7 由N-芳基腙衍生物制备吡唑化合物

1.3 吡唑衍生物在有机合成中的应用

1.3.1 N-取代吡唑化合物的C-酰基化反应

1.3.2 C-金属化吡唑的反应

1.3.3 与游离基的反应

1.3.4 电环化反应

1.3.5 氧代和氨基吡唑化合物的反应

1.4 氨基吡唑衍生物在药物化学中的应用

1.4.1 与BZR相关配体的合成

1.4.2 用于P38 MAP激酶抑制剂的合成

1.4.3 用于CRF-1拮抗剂的合成

1.4.4 用于COX-2拮抗剂的合成

1.5 计算机辅助药物设计

1.5.1 基于配体的药物设计

1.5.2 基于受体的药物设计

1.6 环氧化酶-2选择性抑制剂

1.6.1 环氧化酶研究简介

1.6.2 环氧化酶-2选择性抑制剂分类

1.6.3 不可逆环氧化酶-2选择性抑制剂

1.6.4 结语

第二章 COX-2选择性抑制剂药效团模型的建立

2.1 CATALYST软件

2.1.2 药效团的表达方式

2.1.3 药效团的化学结构特征

2.1.4 药效团模型的建立

2.1.5 基于药效团的数据库搜索

2.2 计算机辅助设计COX-2选择性抑制剂

2.2.1 HIPHOP 模型

2.2.2 HYPOGEN 模型：

第三章 实验方案设计

3.1 选题依据

3.2 反应路线设计

3.2.1 酰肼，磺酰肼的制备

3.2.2 腈酮化合物的合成

3.2.3 吡唑衍生物的合成研究

3.3 主要原料与试剂

3.4 实验分析方法与仪器

第四章 实验部分

4.1 实验试剂以及处理方法

4.2 实验操作

4.2.1 酰肼的制备

4.2.2 磺酰肼的制备

4.2.3 腈酮化合物的制备

4.2.4 N-酰基-5-氨基吡唑衍生物的合成

4.2.5 N-磺酰基-5-氨基吡唑衍生物的合成

第五章 结果与讨论

5.1 酰肼、磺酰肼的合成

5.2 腈酮的合成

5.3 环合反应条件的选择

5.1.1 酸碱两步催化法合成氨基吡唑

5.1.2 反应溶剂的选择

5.1.3 底物及取代基对反应的影响

5.4 化合物的晶体结构解析

5.4.1 目标化合物12d的晶体结构及晶胞堆积图

5.4.2 晶体结构解析

5.4.3目标化合物12d的键长(A)及键角

5.4.4 形成的氢键

5.5 模拟计算结果

第六章 结论

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

附录

致 谢