2-羟丙基-β-环糊精制备工艺与物系组成研究

摘要

2-羟丙基-β-环糊精是β-环糊精的一类羟烷基化衍生物，与β-环糊精相比，其在水溶性、溶血性、生物利用度以及对人体刺激性等方面均有很大改善，因此在药剂学和手性分离等领域具有广阔的应用前景。然而，就目前涉及到的2-羟丙基-β-环糊精的研究，大多数集中在几种具有不同取代度的特定产品的合成以及对药物的增溶、缓释等方面的应用探讨，对于具有更广泛的不同取代度的2-羟丙基-β-环糊精的合成工艺研究报道较少，特别是这些合成工艺与产品物系组成、理化性能之间的相互关系以及影响规律的研究并没有文献报道。本文利用β-环糊精和环氧丙烷在碱溶液中合成2-羟丙基-β-环糊精，并对该合成工艺进行了深入研究，试图揭示“合成工艺--物系组成--应用范围”三者之间的内在关系。 本文通过改变碱浓度、原料配比、反应时间等反应条件，利用旋转中心组合原理(Central Composite Rotatable Design，CCRD)设计了一系列实验，以环氧丙烷和β-环糊精为原料制备了不同的2-羟丙基-β-环糊精产品，并分离出2-O-(2-羟丙基)-β-环糊精和6-O-(2-羟丙基)-β-环糊精两种纯物质，通过ESI-MS、1HNMR、13CNMR等手段对产品的平均取代度和物系组成进行了表征。利用响应曲面分析法得到了反应条件对产品平均取代度的影响规律。 实验结果表明：(1)碱浓度对产品的平均取代度和羟丙基的取代位置影响较大。随碱浓度的增加，产品的平均取代度逐渐增加。当碱浓度较低时易生成2位取代的2-羟丙基-β-环糊精，碱浓度较高时易生成6位取代的2-羟丙基-β-环糊精；(2)原料中环氧丙烷浓度对产品的平均取代度和羟丙基的取代位置影响很大。随着原料中环氧丙烷与β-环糊精摩尔比例的增加(从7:1～21:1)，产品的平均取代度增大(从0.189～5.4317)。当环氧丙烷：β-环糊精在10:1～12:1之间时，产品的平均取代度增加缓慢。混合产品中不同取代度的产品呈对称型分布；(3)反应时间对产品的平均取代度和羟丙基的取代位置也有影响。其他条件相同时，随着反应时间的增长，产品的平均取代度增大。在不同碱浓度下，反应完成所需的时间不同。当碱浓度较低时，反应进行24h后基本结束，而碱浓度较高时则需要72h，甚至更长时间，反应才进行完全；(4)从响应曲面法的分析结果可以看出，产物的平均取代度受物料中环氧丙烷比例的影响比受反应时间影响大；(5)响应曲面法可以指导合成特定的目标产物。从模型图上可以找到多种合成参数，根据现有条件选择合适的方法对工业生产有很大的指导意义。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章文献综述

1.1β-环糊精简介

1.1.1β-环糊精的物理性质

1.1.2β-环糊精的化学性质

1.1.3β-环糊精的生物学性质

1.2β-环糊精的化学修饰

1.2.1通过修饰提高β-环糊精在水中的溶解度

1.2.2通过修饰改变β-环糊精疏水空腔的尺寸和结构

1.2.3通过在结合点附近构筑立体几何关系，形成特殊的手性位点

1.2.4β-环糊精的二聚体和多聚体的合成以及β-环糊精与一些其它超分子形成桥连的聚合物

1.3羟丙基-β-移环糊精简介

1.3.1羟丙基-β-环糊精的结构和性质

1.3.2羟丙基-β-环糊精的合成

1.3.3羟丙基-β-环糊精的取代度问题

1.3.4羟丙基-β-环糊精在药剂学上的应用

1.4色谱分离简介

1.4.1薄层色谱

1.4.2柱色谱

1.5响应曲面优化

1.6本研究课题的主要内容及展望

1.6.1本课题的主要研究内容

1.6.2本课题拟采用的研究方案和实施步骤

第二章2-羟丙基-β-环糊精的合成

2.1实验试剂与设备

2.2实验装置

2.3单因子实验

2.3.1不同原料配比下2-羟丙基-β-环糊精合成

2.3.2不同反应时间下2-羟丙基-β-环糊精合成

2.3.3不同催化条件下2-羟丙基-β-环糊精合成

2.4旋转中心组合设计

2.5单2-O-和单6-O-(2-羟丙基)-β-环糊精合成及分离

2.5.1单2-O-和单6-O-(2-羟丙基)-β-环糊精粗合成

2.5.2 A和B的色谱分析

2.6本章小结

第三章结果与讨论

3.1原料配比对2-羟丙基-β-环糊精合成的影响

3.2反应时间对2-羟丙基-β-环糊精合成的影响

3.3催化条件对2-羟丙基-β-环糊精合成的影响

3.4响应曲面优化

3.5单2-O-和单6-O-(2-羟丙基)-β-环糊精的表征

3.5.1碱溶液浓度对2-HP-β-CD取代位置的影响

3.5.2展开剂的选择

3.5.3 A1和B1化合物结构表征

第四章结论

参考文献

发表论文和科研情况说明

附 录 旋转中心组合实验中，2-羟丙基-β-环糊精产品的ESI-MS图谱

致 谢