基于植物天然成分的降血脂药物的研发

摘要

实践证明，从中药中开发化学药物是一条非常有效的途径。高通量药物筛选技术是现代药学研究中的重要工具之一，也是解决中药发展中出现的问题的有效途径。它可很好的研究中药中的化学成分再辅以药效学研究及结构优化，便可利于发现具新作用的化合物，或是具有一定药理作用的新化合物。 在实验中，我们先搜集具有降血脂作用的中药，将其中的部分化学成分的三维结构，通过MOE（version2004.03；ChemicalComputingGroup，Montreal，Quebec，Canada）软件，将其在MMFF94力场下进行结构优化，保存为SDF格式，作为我们的小分子数据库。然后应用FlexX软件用与降血脂有关的受体CETP（胆固醇酯酶转运蛋白）与我们建立的小分子数据库进行虚拟筛选，进行评分，发现有潜力的化合物结构白藜芦醇。根据该结构特点，在深入研究小分子与受体结合模式的基础上，利用虚拟组合化学手段构建小分子化合物库，通过多因素评分，从中筛选出具有与CETP潜在结合力的化合物合成。 合成了6个全新结构的目标化合物，经过动物体内活性实验表明合成的六种化合物中有几种具有一定的降血脂活性。

目录

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声明

第一章 前言

1.1高脂血症与相关靶点

1.2高脂血症与中药

1.2.1减少胆固醇的吸收

1.2.2抑制内源性脂质的合成

1.2.3调节脂质代谢，促进体内脂质的转运和排泄

1.3中药与靶点研究相结合

第二章CETP抑制剂的理论设计

2.1对接计算

2.1.1分子对接简介

2.1.2对接方法

2.1.3对接结果

2.1.4结论

2.2基于GALAHAD/UNITY的药物设计

2.2.1几种作用于CEPT的阳性药的收集

2.2.2建造阳性药效团模型

2.2.3搜索结果

第三章动物体内药理活性测定

3.1实验材料

3.1.1实验动物

3.1.2主要仪器

3.1.3实验动物

3.2实验方法

3.2.1高脂饲料的配制

3.2.2动物模型制备

3.2.3观察指标及测定方法

3.3实验结果

3.3.1一般情况

3.3.2血脂情况

3.3.3肝脏病理学变化

3.4结论

第四章几种具有降血脂作用成分发挥作用的机理讨论

4.1前言

4.2方法

4.1评价结果

第五章结构改造与对接计算

5.1 前言

5.2方法

5.2.1分子设计

5.2.2虚拟组合分子库的构建

5.2.3对接计算

5.3结果与结论

第六章目标化合物的合成

6.1合成路线

6.2仪器与试剂

6.2.1主要分析仪器

6.2.2原料与试剂

6.3化学合成

6.3.1 y-080301的合成

6.3.2 y-080302的合成

6.3.3 y-080303的合成

6.3.4 y-080304的合成

6.3.5 y-080305的合成

6.3.6 y-080306的合成

6.4合成讨论

第七章合成药物的动物测活

7.1实验材料

7.1.1实验药品

7.1.2主要仪器

7.1.3实验动物

7.2实验方法

7.2.1高脂饲料的配制

7.2.2动物模型制备

7.2.3观察指标及测定方法

7.3结果

7.3.1一般情况

7.3.2血清TC和TG情况

7.3.3肝脏病理学变化

7.4结论

第八章讨论

8.1有关计算机辅助药物设计

8.2关于靶标确证

8.3关于虚拟筛选

8.4关于分子设计

第九章结论

参考文献

附图

发表论文和参加科研情况说明

致 谢