药物M缓释片的研制

摘要

药物M是一种利尿剂，用于治疗高血压和水肿。本文以其为模型药物制备了药物M缓释片，对其释放机理进行了探讨，进行了人体药代动力学的研究，使其与国外上市品等效。 本文考察了原料的理化性质：考察其在二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇、水中溶解度、考察了原料在pH1.0、pH2.0、pH4.0、pH5.8、ph6.8、pH7.4、pH7.8缓冲液中的溶解度。原料对高湿和高温稳定，在光照条件下杂质增加。 采用影响因素方法和差热扫描量热法考察原料和辅料的相互作用，初步确定了辅料的种类。 在处方研究中，从处方因素和工艺因素等方面详细考察了各因素对药物释放行为的影响。在单因素考察的基础上，采用HPMC4000 cps和HPMC5 cps作为缓释材料制备了药物M缓释片。通过正交设计，以2、4、7h的药物释放度为评价指标，优化筛选出最佳处方。 释药机理研究表明：体外释放与Ritger-Peppas方程拟合的相关性最好Y=0.7363X+3.0663（r=0.9995），通过方程拟合n=0.736，药物M缓释片的释药过程为非Fick扩散，即扩散与溶蚀并存。 本文对药物M缓释片的释放度、有关物质和含量的测定条件进行了方法学验证，初步确定了药物M缓释片的质量标准。在此基础上考察了药物M缓释片的稳定性，通过在40℃、RH75％环境下密封放置三个月，外观、释放度、含量和有关物质均无明显变化，表现出良好的稳定性。 以国外上市品为参照，对自制药物M缓释片进行了人体药代动力学研究，经计算，自制片和上市片的Gmax分别为36.5和42.2 ng／ml，tmax分别为4.3和3.3h，相对生物利用度为101.9％。经方差分析，两种制剂无显著性差异。缓释片的体外释药与体内释放有良好相关性。

目录

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前言

第一章文献综述

1.1缓控释制剂概述

1.1.1缓释制剂的定义

1.1.2开发缓释制剂的意义

1.1.3缓控释制剂的研究现状

1.1.4缓控释制剂的分类

1.1.5缓控释制剂的发展

1.2高血压简介

1.2.1高血压发病率

1.2.2高血压定义

1.2.3治疗高血压药物的分类

1.3药物M缓释片概述

1.3.1药物M简介

1.3.2规格与剂量

1.3.3选题依据

1.3.4临床前药理、毒理

1.3.5临床使用

1.3.6市场前景

1.4本课题研究内容

第二章药物M缓释片的处方前研究

2.1仪器与试药

2.2原料药理化性质研究

2.2.1最大吸收波长的选择

2.2.2药物在不同pH溶液中溶解度的测定

2.2.3药物在不同溶剂中的溶解度

2.3原料药的初步稳定性

2.3.1对光的稳定性试验

2.3.2对热的稳定性试验

2.3.3对湿的稳定性试验

2.4药物与辅料之间的相互作用

2.4.1根椐《制剂制备工艺研究指导原则》进行主药与辅料相互作用考察

2.4.2差热扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry DSC)考察药物与辅料的相互作用

2.5原料在溶液中的稳定性

第三章药物M缓释片的制备

3.1仪器与试药

3.1.1仪器

3.1.2试药

3.2方法与结果

3.2.1缓释片的制备工艺过程

3.2.2释放度方法的确定

3.2.3处方因素考察

3.2.4工艺因素考察

3.2.5处方的优化

3.2.6工艺重现性

第四章药物M缓释片的释药动力学

4.1仪器与试药

4.2亲水凝胶骨架的释药原理

4.3缓释制剂常用数学模型

4.4药物M缓释片释药机制的分析

4.5扩散和溶蚀在释药过程中所占的比例

第五章药物M缓释片质量研究

5.1仪器与试药

5.2有关物质方法考查

5.2.1专属性试验

5.2.2测定溶液的稳定性考查

5.2.3杂质线性关系

5.2.4重现性试验

5.2.5有关物质检查方法

5.2.6三批样品测定结果

5.3释放度测定方法考查

5.3.1最大吸收波长的确定

5.3.2辅料对释放度测定的影响

5.3.3测定溶液的稳定性考查

5.3.4线性关系

5.3.5回收率的测定

5.3.6释放曲线测定方法

5.4含量测定方法

5.4.1最大吸收波长的确定

5.4.2辅料干扰

5.4.3回收率

5.4.4重复性试验

5.4.5含量测定方法

5.4.6三批样品含量测定

第六章药物M缓释片的稳定性考察

6.1仪器和试药

6.2方法与结果

6.2.1考察项目

6.2.2影响因素试验

6.2.3加速试验

6.3 小 结

第七章药物M缓释片人体药物动力学研究

7.1仪器与试药

7.2体内分析方法的建立

7.2.1色谱条件

7.2.2质谱条件

7.2.3标准溶液的配制

7.2.4全血样品处理

7.2.5特异性

7.2.6标准曲线和线性范围

7.2.7精密度与准确度

7.2.8提取回收率

7.2.9稳定性试验

7.3体内药动学研究

7.3.1给药方案

7.3.2血样采集

7.3.3血药浓度测定

7.3.4药物M的药代动力学参数

7.4相对生物利用度

7.5生物等效性评价

7.6体内外相关性

第八章结论与展望

参考文献

致谢