分子模拟方法优化脂质纳米给药系统结构与性能的研究

摘要

纳米结构脂质载体(nanostructured lipid carriers，NLC)是不同结构的固体脂质和液体脂质混合作为载体的新一代脂质纳米给药系统。NLC具有的特殊结构可以提高其载药能力和制剂的稳定性，能有效的控制药物的释放。NLC是结构复杂的多相体系，其配方组成以及制备工艺过程决定了NLC的微观结构进而影响着它的最终性能。本研究综合应用分子模拟、理论分析以及实验表征的手段，从分子动力学和介观动力学角度阐述了脂质纳米粒成形的机理，考察了NLC配方组成和制备工艺条件对体系微观结构的影响，把握了复杂结构的NLC给药体系的结构与性能的变化规律，建立起宏观条件-微观结构-药剂学性能的定量关系，从而达到对NLC给药系统的优化设计的目的。
　　 在NLC给药系统中，药物与载体以及脂质载体之间的相容性是决定NLC的微观和介观结构，载药能力，稳定性等药剂学性质的关键因素。本研究采用Flory-Huggins理论结合分子动力学模拟的方法，模拟计算药物与载体的溶解度参数，预测药物与不同载体以及不同载体之间的共混性能，从而筛选出理想的脂质载体及其配比用量。
　　 应用耗散粒子动力学(dissipative particle dynamics，DPD)介观模拟方法探讨了脂质纳米给药系统的配方组成和制备工艺对其介观结构与性能的影响。DPD模拟可以直观地反映实验测定难以展现的过程和现象，而且有效地阐述脂质纳米给药系统的介观结构和成形机理，定量地预测实验结果，对处方组成和工艺参数进行筛选和优化，为实验研究奠定了理论基础。
　　 在分子模拟筛选实验的基础上，采用D-最优混料试验设计方法进行多指标的同步优化脂质纳米给药体系，试验点数较少、结果可靠、预测精度高。对最优化的NLC进行药剂学评价，实验结果较好地吻合了分子模拟的理论预测，进一步证明了分子模拟预测的准确性和可靠性。
　　 本研究应用分子模拟技术进行脂质纳米给药体系的理论研究和设计优化，减少了反复的探索实验，缩短研究周期，节省大量的研究费用，加快药物制剂研究和开发的进程。分子模拟技术应用在药剂学领域中具有很强的实用价值，有助于促进药物制剂新技术的发展，为药剂学理论的研究开辟了新的研究方法。

目录

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第一章 绪论

1.1计算机模拟

1.2分子模拟

1.3脂质纳米载体给药系统的研究发展

1.3.1聚合物纳米粒载体

1.3.2脂质体和脂肪乳

1.3.3脂质纳米粒

1.4脂质纳米粒给药系统

1.4.1脂质纳米粒给药系统的特点

1.4.2制备脂质纳米粒的载体材料

1.4.3脂质纳米粒的制备

1.4.4脂质纳米给药系统的结构与性能

1.4.5脂质纳米粒的表征

1.4.6脂质纳米粒可能的给药途径

1.4.7脂质纳米粒的国内外研究状况

1.5论文的选题依据及意义

第二章 尼莫地平脂质纳米粒的处方前研究

2.1实验药品和仪器

2.1.1实验材料与仪器

2.1.2药物的性质

2.2尼莫地平在不同介质中溶解度的测定

2.2.1测定波长的选择

2.2.2色谱条件

2.2.3标准曲线的绘制

2.2.4精密度试验

2.2.5回收率试验

2.2.6不同介质平衡溶解度的测定

2.3体外释放度测定方法的建立

2.3.1测定方法的确定

2.3.2色谱条件

2.3.3标准曲线的绘制

2.3.4样品溶液稳定性试验

2.3.5精密度试验

2.3.6回收率试验

2.3.7释放度测定方法

2.4脂质纳米粒的制备方法

2.5脂质纳米粒包封率和载药量的测定方法

2.6本章结论

第三章 药物和载体相容性的分子动力学模拟研究

3.1分子动力学的理论基础

3.1.1分子动力学的基本原理

3.1.2分子力场

3.1.3运动方程的数值积分算法

3.1.4优化算法

3.1.5周期性边界条件与最近镜像

3.1.6分子动力学模拟的系综

3.2溶解度参数

3.2.1相容性的热力学判据

3.2.2溶解度参数及计算方法

3.3溶解度参数的分子动力学模拟

3.3.1实验体系

3.3.2力场的选择

3.3.3模拟方法与步骤

3.3.4模拟结果与分析

3.4尼莫地平在脂质载体中的溶解度测定

3.4.1溶解度的测定方法

3.4.2测定结果

3.5本章结论

第四章 脂质载体共混体系的分子动力学模拟研究

4.1高分子共混与Flory-Huggins理论

4.2脂质载体共混体系的分子动力学模拟

4.2.1实验体系

4.2.2力场的选择

4.2.3模拟方法与步骤

4.2.4模拟结果与分析

4.3脂质载体共混体系相容性的验证实验

4.3.1包封率实验与结果分析

4.3.2稳定性实验与结果分析

4.4本章结论

第五章 脂质纳米粒结构与性能的耗散粒子动力学研究

5.1耗散粒子动力学(DPD)模拟方法

5.1.1概述

5.1.2耗散粒子动力学的理论基础

5.1.3耗散粒子动力学中算法及参数的选择

5.1.4耗散粒子动力学模拟高分子体系时重要参数的获取

5.2耗散粒子动力学模拟参数的计算和模拟方案

5.3尼莫地平在不同脂质载体中分布状况的模拟

5.4 NLC中液体脂质载体用量的模拟筛选

5.5 NLC中药物用量的模拟筛选

5.6 NLC稳定剂的模拟筛选

5.7 NLC在剪切条件下的DPD模拟研究

5.8制备NLC扩散溶剂的DPD模拟筛选

5.9 NLC体系聚集形态随模拟步数的变化

5.10本章结论

第六章 D-最优混料设计优化脂质纳米粒的处方

6.1实验药品和仪器

6.2 D-最优混料设计优化脂质纳米粒的处方

6.2.1 D-最优混料实验设计

6.2.2数据处理与分析

6.2.3处方的最优化

6.3尼莫地平脂质纳米粒药剂学性质的考察

6.3.1尼莫地平脂质纳米粒的粒径大小及分布测定

6.3.2尼莫地平脂质纳米粒的形态考察

6.3.3尼莫地平脂质纳米粒的XRD分析

6.3.4莫地平脂质纳米粒的稳定性考察

6.4本章结论

全文结论

参考文献

发表论文和科研情况说明

致 谢