头孢呋辛钠耦合结晶新工艺研究

摘要

头孢呋辛钠是第二代头孢菌素类药物市场的领军产品。目前临床上使用的头孢呋辛钠产品，存在着质量不稳定、产品色级差等严重问题。通过本论文的研究工作，开发了一种新型耦合结品工艺，制备出性质稳定的头孢呋辛钠，并对其耦合结晶过程的工艺进行了系统工程的研究，实现了该新工艺的全程优化。具体研发内容如下：
　　 依据测出的XRPD数据，通过模拟软件Materials Studio4.4对其进行指标化的方法进行晶体结构解析，首次测定出头孢呋辛钠的晶体结构，确定了头孢呋辛钠晶体的晶胞参数。并且运用热重(TG)、傅里叶转换红外光谱仪(FT-IR)、差式扫描量热仪(DSC)等手段对头孢呋辛钠晶体结构进行表征。通过对不同溶剂体系下头孢呋辛钠的晶习研究，筛选出头孢呋辛钠最佳晶习的溶剂体系，并在此基础上考察了成核方式，溶析剂种类和物理场对产品晶习的影响。
　　 采用动态法测定了头孢呋辛的结晶热力学规律。利用激光法测定了头孢呋辛酸和头孢呋辛钠的溶解度方程并进行了关联。分别考察了溶剂类型和温度对头孢呋辛酸和头孢呋辛钠溶解度的影响。确定了适合头孢呋辛酸溶解以及头孢呋辛钠结晶的最佳溶剂组成。同时考察了不同操作条件(如搅拌强度、初始组成以及温度等)对介稳区宽度的影响。为研究结晶过程中的成核机理提供了基础数据和实验依据。
　　 利用高效液相色谱法探讨了头孢呋辛钠的水溶液在不同条件下(溶液初始浓度值、温度、pH值、EDTA二盐溶液等)的降解动力学。确定了头孢呋辛钠在水溶液中的降解反应级数，推断出其反应速率常数和反应活化能等。
　　 通过测定头孢呋辛钠在丙酮-水体系中的诱导期，发现随着初始丙酮组分的增加，诱导期减小；又依据实验测定出的其过饱和度与相应诱导期相关曲线图，证明在研究范围之内头孢呋辛钠以初级均相成核为主，根据初级成核理论，判定头孢呋辛钠的生长机理为扩散控制生长。
　　 在头孢呋辛钠的形态学、结晶热力学、降解动力学系统研究与结晶过程实验、分析的基础上，以头孢呋辛钠产品质量提升为主要的优化目标，建立了反应-溶析-冷却耦合结晶新工艺及其优化操作时间表。新工艺与原有工艺相比，不但产品质量得到改善，提高了收率，并缩短了工艺流程和操作时间，显著提高了设备的容时生产能力。
　　 本文研究成果尚未见国内外文献报道。