一个中国人单纯性晶状体异位家系FBN1基因突变的研究以及中国汉族精神分裂症与COMT基因多态性的关联性分析

摘要

第一部分 一个中国人单纯性晶状体异位家系FBN1基因突变的研究 单纯性晶状体异位(iso1ated ectopia lentis，EL)，是一种较为罕见的常染色体显性眼部疾病。EL由晶状体悬韧带缺损或破裂引起悬挂力减弱所致，其临床特征是晶状体发生异位，并且呈双侧对称性发展。一般认为，单纯性晶状体异位的发生与FBN1基因的突变有关。FBN1基因定位于染色体15q21，长约235kb。FBN1基因编码原纤蛋白-1(fibrillin-1)，原纤蛋白-1分子为一种相对分子质量约350kDa的糖蛋白，为10-12nm微丝的主要组分之一。 我们在浙江省宁波市采集到1个EL家系，包括3代28人，其中患者8例(男性3例，女性5例)。患者因无严重的心血管异常，不符合Marfan综合征(Marfansyndrome)的诊断标准，故被诊断为典型的单纯性晶状体异位临床表现。我们用PCR、变性高效液相色谱分析(DHPLC)和DNA测序技术，检测到该家系所有的患者成员的FBN1基因的第2外显子的第184位核苷酸发生碱基替换(c.184C>T)，导致原纤蛋白分子第62位的精氨酸转变为半胱氨酸(p.R62C)。通过限制性片段长度多态性(RFLP)证实：(1)p.R62C突变型与家系中所有EL患者的表型完全共分离；(2)EL患者为杂合突变型。因此，我们认为，该基因突变可能是导致这个中国人EL家系患者的致病突变。该突变发生于原纤蛋白的N端，可能会影响原纤蛋白的聚合，从而对微丝结构产生影响。本研究是首次在中国人单纯性晶状体异位患者中发现该FBN1基因c.184C>T突变类型。 以上研究结果，将为EL的发病机制、分子诊断、产前诊断、植入前诊断、新药研制和基因治疗等提供一定的理论基础。 第二部分 中国汉族精神分裂症与COMT基因多态性的关联性分析 精神分裂症(schizophrerlia，SZ)是一种常见的多基因疾病，具有复杂的遗传方式。长期以来，人们为了寻找其易感基因做了大量的研究工作。儿茶酚-0-甲基转移酶(catechol-0-menlyltr-ansferase，COMT)基因一直被作为精神分裂症的候选功能基因之一，主要有两大原因： (1)COMT基因所编码的蛋白为一种多巴胺代谢酶； (2)COMT基因位于人染色体22qll，而该区与引起面一心一腭综合征(velocardio facial syndrome，VCFS)的易感基因区域很接近，VCFS又具有高度的患精神分裂症倾向。已有的大量病例一对照研究以及家系研究多集中于COMT基因的Va1158Met功能多态性位点(rs4680)，但这些研究结果的吻合度相差较大。近来，以色列学者Shifman等发现犹太人COMT基因内3个多态性位点(rs737865-rs4680-rs165599)所组成的单元型与精神分裂症具有显著的关联性。据此，我们在中国南方汉族人群中同样选取了这3个多态性位点，进行与精神分裂症关联性的分析，以期得到验证。但结果却并未发现关联性。

目录

摘要

缩略词一览

第一部分一个中国人单纯性晶状体异位家系FBN1基因突变的研究

第一篇综述部分：关于遗传性单纯性晶状体异位的分子遗传学：第一章弹性纤维、微丝以及原纤蛋白

第一篇综述部分：关于遗传性单纯性晶状体异位的分子遗传学：第二章原纤蛋白-1的结构、功能、编码基因以及某些相关基因

第一篇综述部分：关于遗传性单纯性晶状体异位的分子遗传学：第三章遗传性单纯性晶状体异位的分子遗传学研究进展

第一篇综述部分：关于遗传性单纯性晶状体异位的分子遗传学：结语

第二篇实验部分（一）：FBN1基因突变的研究：第一章材料和方法

第二篇实验部分（一）：FBN1基因突变的研究：第二章实验结果

第二篇实验部分（一）：FBN1基因突变的研究：第三章讨论

第二篇实验部分（一）：FBN1基因突变的研究：参考文献

第二部分中国汉族精神分裂症与COMT基因多态性的关联性分析

第一章综述部分：关于精神分裂症与COMT基因

第二章实验部分

第三章讨论

参考文献

硕士学习期间发表和待发表的论文

致谢