pH敏感的姜黄素聚合物胶束的制备及在药物传递系统中的研究

摘要

聚合物胶束在难溶性药物增溶方面具有广泛的应用，但其控制药物释放方面的作用仍有待进一步研究。本文针对智能高分子材料在环境刺激响应方面的性质与胶束进行结合，开发出两种具有pH敏感性质的聚合物胶束，在控制药物的释放速率、提高药物的靶部位治疗浓度和提高生物利用度上具有重要意义。
　　本文在双亲性二嵌段共聚物聚乙二醇单甲醚-聚乳酸（mPEG-PLA）末端引入具有酸敏感性质的腙键，再通过控制投料比与羰基化修饰的药物姜黄素键合，在水溶液中自组装，成功合成了单链胶束 mPEG-PLA-NHN=Cur和双链胶束Bi(mPEG-PLA-NHN)=Cur两种具有pH酸敏感性质的两种胶束。
　　采用1H-NMR证实了聚合物的成功合成，并根据峰面积计算得出单链mPEG-PLA-NHN=Cur和双链 Bi(mPEG-PLA-NHN)=Cur中姜黄素接枝率分别为85％和82%。经临界胶束浓度的测定，两种聚合物的CMC值分别为8.899±0.721和5.252±0.908μg/mL，具有良好的稀释稳定性。通过对各胶束粒径和形貌的考察，结果显示胶束粒径均在90 nm左右，PDI小于0.3，圆球形均匀分布，大小均一，具有良好的分散性，有利于实现药物的被动靶向。同时，该胶束具备较好的生物相容性，通过体外溶血实验的考察未引起溶血现象的发生和血细胞凝集。
　　通过对载药释药实验的研究发现，受载体分子量的影响，单链胶束mPEG-PLA-NHN=Cur的载药量（8.56%±0.54%）较双链胶束Bi(mPEG-PLA-NHN)=Cur（3.60%±0.42%）提高了一倍，并且随着姜黄素的物理包载，载药量均有所提高。药物释放结果显示pH5.0的条件下单链和双链的姜黄素胶束的累积释放量和释放速度都显著高于pH7.4，充分证明了胶束中腙键具有pH敏感的性质，酸性环境可触发药物的快速释放，与实验预期相符。
　　本文选用人宫颈癌细胞 Hela细胞考察了胶束的细胞毒性和细胞摄取能力，研究发现单链胶束较双链胶束具有更大的细胞毒性和细胞摄取能力，而且经药物包载后细胞毒性和摄取能力均有所提高。从细胞内分布情况看，姜黄素进入细胞后主要分布于细胞质和细胞膜上。
　　综上所述，pH酸性敏感的姜黄素胶束有望成为新的抗肿瘤药物控制释放载体，在抗肿瘤药物传递系统中应用前景广阔。

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第一章 文献综述

1.1聚合物胶束作为抗癌药物载体的研究进展

1.2姜黄素制剂的研究进展

1.3智能高分子材料的研究进展

1.4课题的设计思路及研究意义

第二章 姜黄素的结构修饰

2.1原料、试剂与仪器

2.2单端羰基化的姜黄素的合成与表征

第三章pH敏感的姜黄素胶束单体的合成及表征

3.1原料、试剂与仪器

3.2 mPEG-PLA-NHNH2的合成及表征

3.3 pH敏感的姜黄素聚合物单体的合成及表征

第四章 pH敏感的姜黄素胶束的制备及性能研究

4.1原料、试剂与仪器

4.2姜黄素胶束临界胶束浓度的测定

4.3 pH敏感的姜黄素胶束制备及载药性能的研究

4.4 pH敏感的姜黄素胶束物理性质的研究

4.5姜黄素胶束溶血实验研究

4.6 pH敏感的姜黄素胶束体外释药行为的研究

第五章 pH敏感的姜黄素胶束体外细胞实验研究

5.1原料、试剂与仪器

5.2姜黄素胶束的细胞毒性研究

5.3姜黄素胶束的细胞摄取研究

第六章 结论与展望

6.1主要结论

6.2展望

参考文献

发表论文、专利及科研情况说明

致谢