两亲性碗烯胶束的自组装和光动力学治疗效应

摘要

碗烯（corannulene, Cor）是一种性能独特的曲面多环芳烃（PAHs），其三维拓扑结构赋予其较大偶极和特殊的电子分布等理化性质，但是低水溶性限制了其在生物领域的应用。本课题从碗烯的分子结构出发，设计合成了一种聚乙二醇共价修饰的碗烯衍生物（mPEG-Cor）。由于碗烯的强疏水特性和分子间π-π堆积作用，在水中会自组装成高载药量的纳米胶束体系，解决了碗烯的水溶性难题。同时，设计了聚乙二醇共价修饰的平面分子苝衍生物（mPEG-Per）作为对照。本课题研究了曲率对自组装性能的影响：曲率使碗烯分子内电子离域、分子间π-π堆积作用加强，其作为疏水端比平面PAHs作为疏水端能形成内核更加紧密、结构更稳定的胶束；曲率同时会影响自组装胶束的药学性能，本课题研究了mPEG-Cor胶束的光动力学治疗效果与能力。 通过核磁氢谱、碳谱、质谱和紫外等方法证明了三种不同分子量和连接位点的聚乙二醇共价修饰碗烯衍生物（PEG-Cor）和对照化合物mPEG-Per的成功合成，并用透射电子显微镜（TEM）表征了三种 PEG-Cor自组装所形成胶束的粒子形态：三种 PEG-Cor都在水中自组装形成了纳米尺寸的球状胶束。以曲面碗烯和平面苝分别作为PAHs模型分子，通过一系列方法比较了胶束疏水端PAHs的空间几何拓扑结构对自组装胶束的稳定性的影响：通过临界胶束浓度（CMC）、粒径和Zeta电位数据以及不同混合溶剂中胶束的荧光变化表征了稳定性差异，并通过胶束在纯血清中荧光变化表征了其在生物介质中的稳定性。结果表明：相比平面多环芳烃结构的苝，具有曲率结构的碗烯作为疏水端时，由于偶极作用和分子间π-π堆积作用使其形成的胶束内核更加紧密，形成更加稳定的胶束粒子。同时，本课题研究了mPEG-Cor胶束作为水溶性碗烯体系的光动力疗法效应。通过荧光探针检测实验证明了碗烯在365 nm紫外光照下能够产生活性氧（ROS）；PC3细胞毒性实验中紫外光照15 min，其半数致死量（IC50）达到22.5±2.6μM，表现出一定的光动力治疗的效果。 本课题中mPEG-Cor自组装胶束克服了碗烯的水难溶性问题。同时，碗烯特殊的曲面结构不仅增强了自组装胶束的稳定性，而且在紫外光辐照下可以产生ROS，这些结果证明了曲率可以作为一种重要参数来调控碳材料的理化性能和生物效应。