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【6h】

PhICl2-ZnCl2介导下N-烷氧基吲哚-3-腈类化合物的合成

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目录

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Chapter 1. Literature Review

1.1 Introduction

1.2Representative Biological or Natural Compounds Bearing an N-Alkoxyinodole

1.3 Representative Pharmaceutical Agents Containing of the N-Alkoxyinodole Framework

1.4General Strategies for the Construction of the N-Alkoxyinodole Skeleton

1.4.1 Synthesis of N-Methoxyindole Derivatives via Methylation of N-Hydroxyindoles (path a)

1.4.2 Dihydroindoles Dehydration Reaction to Synthesis of N-Methoxyindole (path b)

1.4.3 Sodium Chloride/Thionyl Chloride Mediated Cyclization of the Requisite two Electron-withdrawing Substituents Functionalized Substrate (bath c)

1.4.4 Synthesis of N-Methoxyindoles Compounds by Cycloaddition of Nitro-and Nitrosoaromatics with Alkynes (path d)

1.4.5 Synthesis of N-Methoxyindoles Compounds by Cycloaddition of O-Methyloxime with Dimethyl Sulfoxide (path e)

1.4.6 Synthesis of N-Alkoxyindoles via Intramolecular Heterocyclization of 3-Alkoxyimino-2-arylalkylnitriles Mediated by FeCl3

1.5Introduction of the Hypervalent Iodine Reagent (Ⅲ)Dichlorobenzene

1.6Synthetic Application of Dichloro Iodobenzene Compounds

1.6.1 Synthesis of Dichlorobenzene as an Oxidant

1.6.2 Regioselective Chloroformyloxylation of Alkenes by PhICl2 Mediated

1.6.3 Oxidation and Chlorination of α,N-Dichloroimines

1.6.4 Oxidative Rearrangement of Primary Alcohols Using PhICl2-NaN3

1.6.5 Thiocyanation of Phenol Using PhICl2-Pb(SCN)2

1.6.6 Regioselective Chlorination of Aromatic Ketones Using PhICl2

1.6.7 Combination of PhICl2 and Metal

1.7 Chapter Summary

Chapter 2. Projects Design

2.1 Introduction

2.2 Project Design

2.3 Preliminary Research Results

2.4Research Contents

Chapter 3. Results and Discussion

3.1 Introduction

3.2 Discovery of the Reaction and the Identification of the Structure of the Product.

3.3 Optimization of Reaction Conditions and Discussion

3.4 Discussion on the Scope of Application of the Reaction Substrates

3.5 Investigate the Generality of this Newly Established Method

3.6 Study on Applications of Reaction

3.7 Mechanism of Discussion

3.8 Chapter Summary

Chapter 4. Conclusion

Chapter 5. Experimental Section

5.1. General Information

5.2. Source and Specification of Reagents

5.3 Analytical Instruments and Methods

5.4 General Procedure

5.4.1 General Procedure for the Synthesis of Ketonitriles

5.4.2 General Procedure for the Preparation of Substrates 99

5.4.3 Preparation of the Chlorinated Intermediate 108

5.4.4 General One-pot Procedure for the Preparation of N-Alkoxyindole-3-carbonitriles 101

5.4.5 Synthesis of 2-Methyl-1H-indole-3-carbonitrile 109

5.4.6 Synthesis of 1-Methoxy-2-methyl-1H-indole-3-carboxamide110

5.4.7 Synthesis of 1-Hydroxy-2-methyl-1H-indole-3-carbonitrile111

5.4.8 Synthesis of Iodobenzene Dichloride

5.5 Chapter Summary

Chapter 6. Spectroscopic Data of Substrates and Products

6.1Spectroscopic Data of 3-Alkoxyimino-2-aryl-alkylnitrilles99

6.2Spectroscopic Data of the Chlorinated Intermediate108

6.3Spectroscopic Data of N-Alkoxyindole-3-carbonitriles101

6.4Spectroscopic Data of Derivatization of N-Alkoxyindoles

参考文献

Appendix: Compound1 H and 13 C-NMR Spectra

Notes on Publications and Participation in Scientific Research

致谢

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摘要

吲哚类化合物是一类非常重要的骨架结构,存在于自然界的许多具有药物活性的分子中。由于吲哚类结构的多样性,其N-烷氧基吲哚作为吲哚化合物的重要衍生物,是非常有用的有机合成中间体,同时也存在于具有良好活性的天然化合物中,比如天然化合物Phytoalexin是一种由wasabi产生的一种具有高抗菌活性的代谢物;从Aspergillus japonicas分离得到的一种具有四环复杂结构的生物碱Neoxaline,它具有刺激中枢神经系统的作用;这些具有药物活性的天然产物都具有N-烷氧基吲哚骨架结构。近些年来,越来越多的化学家们致力于N-取代吲哚化合物的合成方法学研究。目前,合成N-烷氧基吲哚类化合物的方法不是特别多,经过查阅文献调研以后,得知已报道的主要合成方法主要有以下几种:(1)N-羟基吲哚的甲基化反应:首先用钨酸钠/过氧化氧在甲醇溶剂中氧化2,3-二氢吲哚类化合物,发生消除脱氢,随后生成N-羟基吲哚;再用甲基化试剂硫酸二甲酯处理后,便可得到N-甲氧基吲哚类化合物。但是该反应中虽然甲基化反应容易发生,可是N-羟基吲哚不是很容易合成的。而且此方法收率不是很高。(2)2-取代羟基二氢吲哚的氧化脱氢反应:主要以苯乙酸和甲氧基胺盐酸盐为原料,反应得到酰胺中间体,随后用次氯酸叔丁酯将氮氯化;然后利用醋酸银(一价)催化分子内关环,得到N-甲氧基吲哚-2-羰基化合物;在用四氢铝锂还原羰基得到半缩醛胺或2,3-二氢吲哚化合物;最后用乙酰氨基丙烯酸在乙酸-乙酸酐体系中加热处理得到N-甲氧基吲哚化合物。在得到2,3-二氢吲哚化合物时,也可以用钨酸钠/过氧化氧在甲醇溶剂中氧化脱氢得到产物。(3)利用苄位为双吸电子基结构在氯化钠和二甲基亚砜加热条件下分子内环化合成N-烷氧吲哚化合物。该反应以邻氟硝基苯为起始原料,在四氢呋喃作溶剂,与腈基乙酸甲酯在0-60℃条件下反应,生成邻位为腈基乙酸甲酯邻硝基苯的产物,然后再与烯丙基溴作用得到苄位连有两个吸电子基团(腈基、酯基)和烯丙基基团的中间体产物,最后在二甲基亚砜(DMSO)溶剂中加入氯化钠(NaCl)反应,以155℃高温下得到N-烷氧基吲哚化合物。但是该反应的弊端是最后一步分子内环化关环时,温度必须控制在155℃以上,如果低于此温度反应将产生另外的合成产物。(4)以亚硝基苯衍生物和端位炔烃类的分子间环合反应来合成N-烷氧基吲哚化合物。主要利用两种方法合成:一种是首先利用亚硝基苯衍生物和端位炔烃衍生物在加热条件下直接合成N-羟基吲哚化合物,随后通过甲基化反应得到N-烷氧基吲哚化合物;而反应如果利用一氧化碳和钌金属催化作用下可一步生成吲哚化合物。另一种方法是利用亚硝基苯衍生物与特定取代基的端位炔烃衍生物在硫酸二甲酯和碳酸钾作用下通过一锅反应可直接合成N-烷氧基吲哚化合物。该反应当中亚硝基苯的不同取代基对产物和收率影响较大;如果邻位基团是氢或甲基时,对反应无影响;若是酯基时,产生N-取代羟基吲哚产物而得不到N-烷氧基吲哚化合物。而对位不同取代基对反应的影响较小;但是间位不同取代基对反应有很大影响,间位的区域选择性也有影响。(5)在三氟乙酸(CF3COOH)中苯乙酮肟醚发生分子内环合反应;可是需要4天的反应时间,且得到仅有的一个反应实例。(6)在2008年,N-取代烷氧基亚胺-3-腈类化物为底物,通过FeCl3介导的分子内芳构化合成了N-取代烷氧基吲哚-3-腈类化物。综上所述,合成N-烷氧基吲哚类化合物的方法有一部分具有限制条件的特定反应,不具有普遍的适用性,且有些反应条件苛刻,有些需要钌金属催化作用等条件的催化;因此,开发一种绿色环保、原料易得、高效、便捷的合成N-烷氧基吲哚化合物的方法尤为重要。 我们根据前期N-取代吲哚的合成基础上,初步设计了利用二氯碘苯(PhICl2)和Lewis Acid介导的作用下,通过分子内环合合成N-烷氧基吲哚的构想,并提出了一个可能发生的机理。本论文以苯乙腈和羧酸酯类的衍生物为原料,通过两步反应合成了一系列3-烷氧基亚胺-2-芳基-烷基腈类化合物;以该类化合物为底物。首先以3-甲氧亚胺腈-2-苯基-丁腈作底物,尝试我们设计的转化路线。幸运的是当我们用PhICl2作氧化剂,在1,2-二氯乙烷(DCE)为溶剂时,初次得到了氯化产物2-氯-3-甲氧亚胺腈-2-苯基-丁腈。随后加入三氟化硼乙醚(BF3?OEt2)作Lewis Acid,可喜的是我们顺利的得到了所期待的产物N-甲氧基-2-甲基吲哚-3-腈基;并通过1H,13C和HRMS数据的分析初步确定了结构;可是仅有20%的收率,虽然说明我们的课题设计具有可行性,但是还得进一步优化反应条件,得到更高收率的产物。 之后的工作中我们进行了一系列条件的优化,其中包括:反应温度,溶剂以及Lewis Acid等。通过大量的条件筛选,最后以1.5个当量的PhICl2和0.5个当量的二氯化锌(ZnCl2)作Lewis Acid时,通过一锅法反应9个小时得到了93%的好收率。我们以此为条件,将合成的20多个底物3-烷氧基亚胺-2-芳基-烷基腈类化合物进行了底物适用性的考察,我们发现底物3-甲氧基-2-芳基环上不管是吸电子基还是供电子基都有高收率的反应产物;而3-甲氧基-2,3-苯基和苄基腈类底物也有好的收率产物;此外,考察了3-苄氧亚胺类底物,发现也有好的收率产物。最终我们合成了20个N-烷氧基吲哚-3-腈类化合物。并将产物用核磁氢谱和碳谱表征,而且也通过高分辨质谱的方法进行了结构的确认。 鉴于前期初步课题设计时的机理构想和以上实验结果的基础上,我们为了验证实验的反应机理,进行了对照实验的设计,通过加入自由基抑制剂TEMPO,来抑制该反应的正常进行。根据上述反应的结果,同时也进行了相关文献的调研和我们组前期吲哚类产物的合成机理的条件下,我们提出了可能的机理。我们认为反应底物能够在在PhICl2的作用下发生氯化反应,继而通过一锅法在Lewis Acid ZnCl2的作用下脱去氯原子,生成稳定的氮正离子中间体,进而与芳环发生亲电取代反应生成分子内环合产物。具体如下:(1)底物3-烷氧基亚胺-2-芳基-烷基腈中的氮原子上的孤对电子进攻PhICl2的碘原子,发生亲核反应形成氮正亚胺盐离子中间体。(2)释放的氯负离子亲核性进攻得到腈基位的α-氢质子,随后还原消除碘苯,同时氯离子发生亲核加成反应,进而进攻缺电子的腈基碳中心,形成α-氯亚胺中间体。(3)在ZnCl2的协助下,N-烷氧基的氧孤对电子推向氮,消去氯离子,得到烯胺-氧翁离子中间体;随后共振形成高反应活性的氮正离子中间体。(4)在氯负离子的进攻下中间体失去质子氢,通过分子内芳构化构建新的C-N键,合成N-烷氧基吲哚-3-腈类化合物。 在得到N-烷氧基吲哚-3-腈类化合物以后,根据我们组前期对合成N-取代吲哚的深入研究后,我们继续探究了该类反应产物的延伸反应;(1)在DMF中加入氢化钠,很容易脱去N-甲氧基,得到N-氢吲哚-3-腈类产物,而且产率可达58%。另外利用四氢铝锂,以四氢呋喃作溶剂,也顺利得到相应N-氢吲哚产物;也可利用三溴化硼在二氯甲烷溶剂中也会顺利脱去N-甲氧基。不过后两者作用下所得N-氢吲哚产物的收率较低。(2)产物在碳酸钾和过氧化氢作用下,在二甲基亚砜为溶剂时,可得到N-烷氧基吲哚-3-酰胺类化合物;该反应时间较短,产率可达64%。(3)我们设计了得到N-羟基吲哚的产物转化反应,可喜的是当我们通过一系列条件的尝试以后,最后我们利用钯碳和氢气还原的条件下,发现在甲醇溶液中反应可以顺利进行,而且时间很短,1小时内反应完全,得到N-羟基吲哚产物,收率可达75%。这个反应操作和后处理十分方便;经文献调研,目前N-羟基吲哚类的化合物一般条件下不容易合成,有些反应条件苛刻或是代价高等,还没有反应时间短,收率高的合成方法。所以这个方法还是具有较高的应用价值。 因此,本论文在前人合成N-取代吲哚的基础上,大胆设计了3-烷氧基亚胺-2-芳基-烷基腈类化合物为底物,在高价碘试剂和Lewis Acid的介导下合成N-烷氧基吲哚-3-腈类化合物。通过大量反应条件的筛选,最终以PhICl2和Lewis Acid氯化锌的作用下以一锅法通过分子内环合合成了目标产物。并且对合成的20个底物的适用性进行了讨论,发现不管是吸电子还是供电子基的不同类型的底物,最终都能顺利的合成了不同取代基的的N-烷氧基吲哚-3-腈类化合物,而且收率都在55%-98%范围。我们也进行了反应机理的验证,最后得出反应首先在PhICl2的氯化作用下得到氯化物中间体,随后在Lewis Acid氯化锌的协助下生成了氮正离子中间体,最后失去氢质子,通过分子内芳构化得到产物。随后我们进行了产物的延伸反应探索,最后在氢化钠-DMF体系和钯碳氢气甲醇体系中都能顺利的脱去产物中的N-甲氧基分别合成了N-氢吲哚类化合物和N-羟基吲哚类化合物。此外还碳酸钾与过氧化氢-二甲基亚砜体系中使得产物腈基转化为产率较好的N-烷氧基吲哚-3-酰胺类化合物。本文对所有制备的底物和产物都进行了氢谱和碳谱的表征,同时利用高分辨质谱对化合物结构进行了确认。 此方法的明显特征是合成步骤简单、条件温和、底物适用性广泛,而且产物可进行良好的延伸反应。综上所述,该方法在合成N-烷氧基吲哚-3-腈类化合物具有好的应用价值,对于合成的产物衍生物N-羟基吲哚在吲哚类药物活性化合物方面发挥重要的作用。

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