琥乙红霉素胶状物形成及其解体机理研究

摘要

琥乙红霉素是临床上广泛应用的大环内酯类抗生素，在溶液结晶制备琥乙红霉素晶体过程中常出现成胶现象，影响结晶操作。本文对琥乙红霉素胶状物的形成及解体机理进行了系统研究。 对在丙酮-水或正丙醇中形成的胶状物进行最小胶凝浓度、流变学、热可逆性和微观形貌表征，确证胶状物的归属为超分子凝胶；分析溶剂参数发现，适中的溶剂极性赋予琥乙红霉素较大的溶解度，是胶凝的必要条件。 对琥乙红霉素凝胶纤维进行粉末X射线衍射（PXRD）、热分析及组成分析，确证凝胶纤维具有结晶性，且为未见报道的琥乙红霉素同构溶剂化物。溶剂化物细长的纤维状晶习，使其易于缠结形成网络结构，成为凝胶体系的骨架。 通过溶剂参数分析、相图的测定和波谱学分析揭示了琥乙红霉素胶凝机理。琥乙红霉素分子与溶剂分子通过分子间氢键作用，经层状堆积为凝胶结构基元，以晶体失配成核和生长模型形成凝胶纤维。大量凝胶纤维进一步缠绕形成三维网络结构，包裹溶液形成凝胶。高过饱和度推动下大量纤维状溶剂化物的形成是胶凝的根本原因，通过过饱和度的控制可以制备凝胶或避免胶凝。 采用在线红外光谱仪跟踪琥乙红霉素胶凝及凝胶解体过程，结果表明，剪切力作用下溶剂化物晶习由纤维状转变为短而直的针状，是凝胶解体的一个原因；高效液相色谱（HPLC）分析表明，长时间密闭静置条件下，琥乙红霉素分解为红霉素，致使凝胶纤维溶解，是凝胶解体的另一个原因。

目录

声明

第1章 前言

1.1 物质简介

1.1.1 大环内酯类抗生素

1.1.2 琥乙红霉素

1.2 药物成胶现象

1.2.1 成胶

1.2.2 胶凝

1.2.3 胶凝推动力

1.2.4 胶凝与结晶

1.2.5 药物胶凝

1.3 研究背景与研究工作

1.3.1 琥乙红霉素的生产和研究现状

1.3.2 本文研究工作

第2章 琥乙红霉素成胶现象及胶状物归属探究

2.1 文献综述

2.1.1 凝胶

2.1.2 超分子凝胶

2.1.3 超分子凝胶的特性

2.1.4 溶剂参数及其应用

2.2 实验部分

2.2.1 实验试剂及仪器

2.2.2 实验方法

2.3 实验结果与讨论

2.3.1 琥乙红霉素的成胶现象

2.3.2 琥乙红霉素胶状物的表征

2.3.3 溶剂筛选与溶剂参数分析

2.4 小结

第3章 琥乙红霉素溶剂化物确证

3.1 文献综述

3.1.1 溶剂化物

3.1.2 溶剂化物的表征手段

3.1.3 大环内酯类抗生素药物的溶剂化物

3.2 实验部分

3.2.1 实验试剂及仪器

3.2.2 实验方法

3.3 实验结果与讨论

3.3.1 晶型与形貌分析

3.3.2 热分析

3.3.3 气相色谱分析

3.3.4 高效液相色谱分析

3.4 小结

第4章 琥乙红霉素胶凝条件与机理探究

4.1 文献综述

4.1.1 溶解度与相图

4.1.2 胶凝机理

4.1.3 分子间相互作用

4.1.4 自组装堆积模型

4.2 实验部分

4.2.1 实验试剂及仪器

4.2.2 实验方法

4.3 实验结果与讨论

4.3.1 琥乙红霉素胶凝与结晶介稳相图

4.3.2 FT-IR表征

4.3.3 NMR表征

4.3.4 凝胶因子堆积模型

4.4 小结

第5章 琥乙红霉素凝胶解体机理研究

5.1 文献综述

5.1.1 凝胶转晶

5.1.2 凝胶转变为溶胶或溶液

5.2 实验部分

5.2.1 实验试剂及仪器

5.2.2 实验方法

5.3 实验结果与讨论

5.3.1 琥乙红霉素的转晶与解体现象

5.3.2 琥乙红霉素凝胶的变质

5.4 小结

第6章 结论与建议

6.1 结论

6.2 建议

参考文献

附录

发表论文和参加科研情况说明

致谢