DL-正缬氨酸优先结晶法手性分离研究

摘要

L-正缬氨酸是抗高血压药物培哚普利的重要手性中间体，一般是通过化学拆分或生物发酵法制得，但是常存在成盐拆分效果差、收率低、产物富含杂酸等问题，极大的增加了生产成本，降低了生产效率。因此，本文对L-正缬氨酸的分离纯化过程进行了系统研究。 首先，系统的研究了L-正缬氨酸的热力学性质，采用静态法测定了L-正缬氨酸在甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水三组混合溶剂中的溶解度，温度范围为283.15K-318.15K。结果表明温度、溶剂可以影响L-正缬氨酸的溶解度，溶解度数据采用Apelblat经验方程、λh方程和NRTL方程进行关联，并采用极性方程揭示了溶解度与溶剂极性的关系。同时，采用NRTL方程计算L-正缬氨酸的混合过程热力学性质，结果表明混合过程为吸热的和自发的。此外，基于热力学性质和部分介稳区数据，筛选确定了L-正缬氨酸结晶法手性分离溶剂体系。 其次，采用粉末X射线衍射（PXRD）初步判定正缬氨酸的外消旋体类型为外消旋化合物，采用差示扫描量热仪（DSC）来确定正缬氨酸的二元熔融相图，并通过液相构建了正缬氨酸在乙醇-水体系中的手性三元溶解度相图，结果表明DL-正缬氨酸的稳定热力学状态为外消旋化合物，同时确定了体系的共熔组成为60.0%。基于相图，探究了优先结晶的可行性并确定了优先结晶工艺，同时考察了过饱和度、溶液初始组成、晶种量对优先结晶过程的影响。 最后，根据上述研究内容，可以得到优先结晶的较优工艺，但产品收率较低。因此，采用添加剂与优先结晶耦合来实现正缬氨酸的手性分离。首先，系统的筛选了添加剂，包括二元酸、氨基酸、酯类等；发现六种与正缬氨酸分子结构相似的添加剂的作用效果较明显，它们可以将产品收率提高30.0%。 基于DL-正缬氨酸和L-正缬氨酸的晶体结构的差异，探究了六种添加剂的作用机理，同时也考察了添加剂对DL-正缬氨酸和L-正缬氨酸的溶解度和成核的影响，进一步验证了添加剂的作用机理；此外，采用HPLC和在线仪器FBRM考察了添加剂含量对优先结晶的影响，发现添加剂含量增加可以促进正缬氨酸的手性分离。

目录

声明

第1章 前言

1.1 手性药物概述

1.1.1 手性药物简介

1.1.2 手性拆分方法

1.2 添加剂控制结晶过程

1.2.1 添加剂的分类

1.2.2 由添加剂控制的结晶

1.3 正缬氨酸简介

1.4 课题背景及本文工作内容

1.4.1 课题研究背景和意义

1.4.2 课题研究内容

第2章 L-正缬氨酸热力学性质研究

2.1 文献综述

2.1.1 固液相平衡理论

2.1.2 溶解度的测定方法

2.1.3 介电常数与溶解度的关系

2.2 实验研究

2.2.1 实验药品与仪器

2.2.2 L-正缬氨酸溶解度的测定方法

2.3 结果与讨论

2.3.1 L-正缬氨酸的溶解度

2.3.2 介电常数与溶解度的关系

2.3.3 L-正缬氨酸的热力学性质

2.4 拆分溶剂体系的选择

2.5 本章小结

第3章 L-正缬氨酸优先结晶工艺研究

3.1 文献综述

3.1.1 外消旋体热力学稳定类型的判定

3.1.2 优先结晶过程的设计

3.2 实验研究

3.2.1 实验药品与仪器

3.2.2 D-正缬氨酸和L-正缬氨酸二元相图的测定

3.2.3 D-正缬氨酸和L-正缬氨酸标准曲线的测定

3.2.4 正缬氨酸三元溶解度相图的测定

3.2.5 正缬氨酸优先结晶实验

3.3 结果与讨论

3.3.1 DL-正缬氨酸的类型判定

3.3.2 正缬氨酸二元熔融相图

3.3.3 正缬氨酸的标准曲线

3.3.4 正缬氨酸三元相图

3.3.5 正缬氨酸优先结晶工艺确定和影响因素分析

3.4 本章小结

第4章 添加剂应用于优先结晶拆分

4.1 文献综述

4.1.1 添加剂对溶解度的影响

4.1.2 添加剂对晶体成核的影响

4.1.3 添加剂在手性拆分中的应用

4.2 实验部分

4.2.1 实验材料及设备

4.2.2 添加剂与优先结晶耦合实验

4.2.3 添加剂对溶解度的影响

4.2.4 添加剂对成核的影响

4.2.5 添加剂量对优先结晶的影响

4.3 实验结果与讨论

4.3.1 添加剂的筛选

4.3.2 添加剂的作用机理

4.3.3 添加剂对正缬氨酸溶解度的影响

4.3.4 添加剂对正缬氨酸成核的影响

4.3.5 添加剂量对优先结晶的影响

4.4 本章小结

第5章 结论与展望

5.1 结论

5.2 展望

参考文献

附录

发表论文和参加科研情况说明

致谢