胰岛素增敏剂及胰岛素粘膜给药系统研究

摘要

目前噻唑烷二酮类化合物已被作为胰岛素增敏剂来治疗2型糖尿病，尽管能有效降低血糖，但存在水肿，体重增加及肝毒性等副作用。最近研制出一个新型胰岛素增敏剂4-羰基噻唑烷酮，既能降低血糖，又无副作用，是一个治疗2型糖尿病很有前景的化合物，但其合成产率较低。本研究目的通过以对碘苯甲酸为原料，经过羧基的保护、Heck反应、还原反应、Ing-Mnske反应、噻唑环合成、酰胺制备和羧酸保护基解除等一系列反应，优化其合成工艺，提高其合成产率，由原来的11.68％提高到25.78％。并探讨其中间体对碘苯甲酸叔丁酯的合成方法及4-[(E)-4-(1，3-二羰基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-)-1-丁烯基]苯甲酸叔丁酯的晶体结构。 作为治疗糖尿病的药物-胰岛素，由于鼻腔给药后生物利用度低，需要通过吸收促进剂来增加其鼻腔粘膜的吸收。作为吸收促进剂的壳聚糖(Chitosan)，是一种粘附性多糖，具有良好生物相容性、可降解性和无毒性。壳聚糖和鼻腔粘膜上皮细胞产生强烈的相互作用，延长药物与鼻腔粘膜的接触时间来增加药物的吸收，且壳聚糖能打开上皮细胞间的紧密连接促使大分子药物透过细胞进入体液；聚乙二醇(PEG)具有生物相容性、无毒、无免疫原、蛋白拮抗以及易于从体内清除等优点，已被美国FDA批准用于药物载体。在壳聚糖骨架上引入PEG，不仅增加壳聚糖的水溶性，改善壳聚糖的生物相容性，而且在壳聚糖表面接入PEG通过空间排斥机制改善壳聚糖对血浆蛋白吸附。 本研究以壳聚糖为骨架接枝不同分子量的PEG，并采用离子凝胶化的方法制备PEG-g-Chitosan纳米粒子，探讨纳米粒子的制备条件；通过光散射、多普勒测速仪以及透射电镜评价纳米粒子表面的性质；以胰岛素为药物模型，考察PEG-g-Chitosan纳米粒子包封率和载药量及负载胰岛素PEG-g-Chitosan纳米粒子的体外释放行为；并进一步研究PEG-g-Chitosan对胰岛素鼻腔吸收促进作用。 通过合成PEG-g-Chitosan共聚物研究发现，PEG接枝率主要取决于PEG的分子量，还受PEG与壳聚糖中氨基的摩尔比及反应中所用NaBH4的量等因素的影响。用离子凝胶化的方法制备四种不同PEG-g-Chitosan纳米粒子，其粒径均在300nm以下，其表面都带正电荷(+16-+30)，对胰岛素均有较高的包封率和载药量，分别在78％-93％和20％-38％之间。TEM的结果显示，该方法制备纳米粒子呈球形。负载胰岛素的PEG-g-Chitosan纳米粒子在体外呈缓慢释放，其释放主要受共聚物中壳聚糖分子量的影响，随分子量增加释放速度减少。而共聚物中PEG的分子量、PEG的含量、负载胰岛素的量及释放体系的温度等因素也影响胰岛素的释放速度。在生理条件下，PEG-g-Chitosan能够有效地改善胰岛素兔鼻腔粘膜吸收，其纳米粒子制剂对胰岛素促进吸收效果优于胰岛素-PEG-g-Chitosan悬浮液和胰岛素控制液，且胰岛素鼻腔吸收受共聚物的组成及纳米粒子表面的电荷等因素的影响。 通过红外、紫外光谱阐述了胰岛素与共聚物之间存在着相互作用。运用XPS光谱分析探讨PEG-g-Chitosan纳米粒子对胰岛素的释放机制，主要是以扩散为主。

目录

文摘

英文文摘

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第一章选择性PPARγ调控剂与胰岛素粘膜给药系统研究进展

第二章新型胰岛素增敏剂的合成研究

第三章PEG-g-Chitosan纳米粒子对胰岛素鼻腔促进吸收的研究

第四章负载胰岛素PEG-g-Chitosan纳米粒子控制释放性质研究

参考文献

全文结论

个人简历及在学期间发表的学术论文与研究成果

致谢