卡氮芥-聚乳酸缓释膜片在家犬体内的实验研究

摘要

尽管近年来医学科学进步很快，但对恶性脑肿瘤的治疗并没有取得突破性进展。恶性脑肿瘤仍然是导致死亡的主要肿瘤之一。原发性脑肿瘤的半数是胶质瘤，恶性胶质瘤大多数(77％)在确诊后1年内死亡。因此，提高脑肿瘤特别是胶质瘤的治疗效果，仍然是神经外科的艰巨任务。 恶性脑肿瘤的传统治疗方法有手术、放疗或化疗。化疗对消灭残留的肿瘤细胞、防止肿瘤复发起重要作用。由于神经系统存在血脑屏障，许多化疗药物不易通过该屏障，给脑瘤化疗增加了困难。由于临床上观察到90％以上的恶性胶质瘤在切除部位2cm内复发，很少向中枢神经系统以外转移，所以局部给药成为治疗脑肿瘤的另一有效手段。局部给药能够避开血脑屏障，可以减少全身用药的毒副作用，大大提高肿瘤局部的药物浓度。近来有研究提示，多聚体(polymer)药物缓释系统是理想的局部缓慢给药方式，在治疗脑胶质瘤方面展现了明显的优越性。较为成熟的用于治疗脑胶质瘤的是以对羧基苯氧丙烷-癸二酸共聚物(20:80)为载体的卡莫司汀(卡氮芥，BCNU)，此制剂被命名为Gliadel ，已得到美国FDA认可并推向市场，用于治疗复发和原发脑胶质细胞瘤。由于目前商品化的卡氮芥缓释药膜均需要进口，且价格昂贵，因此急需研制国产化的局部缓释膜片，以期提高我国恶性脑肿瘤患者的存活率和生存期。 目的：制备10％卡氮芥-聚乳酸(BCNU-PLA)缓释膜片；测定植入家犬颅内后的血药浓度及局部脑组织药物浓度；观察药物对脑组织的病理损害；观察药物对家犬血液、肝肾功能的影响；选择适当病例进行临床试验。 材料与方法：本研究应用标准医用聚乳酸(PLA)和临床治疗胶质瘤最常用的药物(BCNU)，采用浇铸法制备了10％卡氮芥-聚乳酸(BCNU-PLA)缓释膜片。将10％BCNU-PLA缓释膜片手术植入家犬脑内，术后采集不同时间外周血样并处死家犬，采集脑组织；测定术前与术后家犬血常规、肝功能、肾功能；采用高效液相色谱法测定血药浓度和脑组织药物浓度；采用核磁共振动态观察脑组织水肿情况；采用常规病理观察不同时间内药物对脑组织的影响。实验后期，将10％BCNU-PLA缓释膜片应用于临床，观察患者术后血常规、肝功能、肾功能；测定血药浓度；观察脑水肿情况。 结果：家犬全部存活，所有动物术后反应均良好，能够正常进食，未见呕吐、走路不稳、性格改变等；除一只动物白细胞明显降低外，其余所有动物血常规、肝功能、肾功能与术前相比未见明显改变；实验组家犬术后22h血中可测到BCNU，35h达到峰值(平均243.64ng/ml)；实验组家犬术后5d脑组织中药物浓度平均26.60 μg/g、术后60d脑组织中药物浓度平均1.36μg/g；术后15d内，核磁共振观察实验组犬脑水肿明显，并于30d时水肿消失，而对照组犬脑水肿于第15d基本消失；病理检查结果表明膜片植入15d内植入局部炎症反应明显，30d时脑组织处于修复过程，60d时组织处于修复末期。一名复发胶质母细胞瘤患者第三次术后应用局部化疗，患者术后能够正常生活；未见血常规、肝功能、肾功能明显改变；术后第7天、第14天、第30天观察头MRI，未出现难以控制的脑水肿，未能用高效液相法检测到血液中BCNU。术后4个半月MRI显示瘤周水肿明显，肿瘤再次复发，远离原发灶部位新发生肿瘤。综上所述，动物实验中BCNU-PLA缓释膜片在植入局部药物浓度明显高于外周，且持续时间长，而对全身影响小。本次临床治疗中，BCNU-PLA缓释膜片安全有效，且脑水肿能够控制。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章引言

第二章材料与方法

2.1主要试剂

2.2主要仪器

2.3实验动物

2.4实验方法

2.5数据处理

第三章结果

3.1动物术后一般情况观察

3.2脑组织大体解剖

3.3脑MRI表现

3.4植入部位脑组织的病理变化

3.5血常规检查

3.6肝肾功能检查

3.7 HPLC方法学评价

3.8药代动力学

3.9脑组织中药物的含量

第四章讨论

第五章临床应用

5.1应用背景

5.2病例介绍

5.3观察指标与结果

5.4讨论

结 论

致 谢

参考文献

个人简历

颅内缓释化疗进展