天然产物Epothilone D及其类似物的全合成探究

摘要

埃博霉素是一类16元环的大环内酯化合物,1993年科学家H(o)fle从纤维堆囊菌的培养液中分离得到。后来在微管蛋白聚合试验中发现,埃博霉素的活性比紫杉醇强10到1000多倍,而且对紫杉醇及其它抗癌药物有耐药性的癌细胞也具有非常高的活性。这些令人振奋的结果立即引起了制药公司和学术界的极大兴趣和研究热情。
　　 本文首先介绍了埃博霉素的起源,然后对埃博霉素的抗癌机制、目前存在的埃博霉素类化合物的生物活性、与紫杉醇类药物相比的优点、研究现状、市场前景、生物合成及化学合成作了综述。
　　 到目前为止,已经报道的埃博霉素类天然产物有42种,埃博霉素类似物的设计与全合成更是数以百计,但埃博霉素仍有潜在的修饰位点。2004年,James等用电子晶体学法揭示了埃博霉素衍生物和微管蛋白的结合模型。这一模型为进一步有针对性的埃博霉素衍生物分子设计与修饰提供了结构基础。本文在此基础上设计了两个系列的埃博霉素类化合物:C9位甲基修饰和C15位侧链修饰的化合物。同时利用组合化学的概念,本着合成步骤短、最长线性片段少和总产率高的目的,设计了三条全合成路线分别如下:
　　 第一条全合成路线利用了常规的合成策略,但是在C7-C12片段合成中设计了格式试剂1,4-Michael加成和α-甲基化一锅煮的方法,较高产率和选择性的得到了目标化合物。同时,在这条路线中得到了两个新化合物。
　　 第二条路线是在第一条路线的基础上利用组合化学的原理提出的。这条路线不但缩短了合成步骤,而且更有利于快速得到一系列C9位修饰的化合物库。这条路线同样能够得到三个新化合物。
　　 第三条路线主要是修饰C15位侧链。因为在保持N原子正确位置的情况下,杂环侧链的修饰对活性影响很小,是调节药理特性的理想位点。所以利用这条路线可以得到一系列含N杂环侧链的埃博霉素类化合物。
　　 前两条路线为尽快发现活性高的化合物提供了基础,同时第三条路线不但为发现毒副作用小或者水溶性好的化合物提供了可能,而且可以通过C21位甲基修饰将化合物做成前药或与载体结合以增加药物的靶向性。综合三条路线则能引领我们更快发现活性更高、综合性能更好的新化合物。
　　 2007年,埃博霉素B内酰胺衍生物-Ixabepilone获得FDA批准,作为第一个埃博霉素类化合物在美国上市,用于治疗乳腺癌。埃博霉素B内酰胺衍生物是通过半合成的方法得到的,到目前为止还没有关于其全合成的报道,这限制了它进一步结构的修饰,因此本文利用上述路线对埃博霉素B内酰胺衍生物的全合成路线进行了探索。

目录

文摘

英文文摘

符号说明

第一章 绪论

第一节 肿瘤及抗肿瘤药物发展简介

第二节 抗肿瘤药物埃博霉素的发现及研究现状

1.2.1 埃博霉素的发现

1.2.2 埃博霉素的抗癌机制

I.2.3几种天然埃博霉素化合物的结构及生物活性

1.2.4 埃博霉素类药物较紫杉醇的优势

1.2.5 埃博霉素的研究现状

1.2.6 埃博霉素的市场地位

第三节 埃博霉素的合成

1.3.1 生物合成

1.3.2 化学全合成

第四节 课题提出

参考文献

第二章 埃博霉素D全合成路线一

第一节 片段A的合成

2.1.1 合成路线

2.1.2 仪器与试剂

2.1.3 实验部分

2.1.4 结果与讨论

第二节 片段B的合成

2.2.1 合成路线

2.2.2 仪器与试剂

2.2.3 实验部分

2.2.4 结果与讨论

第三节 片段C的合成

2.3.1 合成路线

2.3.2 仪器与试剂

2.3.3 实验部分

2.3.4 结果与讨论

第四节 片段D的合成

2.4.1 合成路线

2.4.2 仪器与试剂

2.4.3 实验部分

2.4.4 结果与讨论

第五节 埃博霉素D的合成

2.5.1 合成路线

2.5.2 仪器与试剂

2.5.3 实验部分

2.5.4 结果与讨论

参考文献

第三章 埃博霉素D全合成路线二

第一节 片段E的合成

3.1.1 合成路线

3.1.2 仪器与试剂

3.1.3 实验部分

3.1.4 结果与讨论

第二节 埃博霉素D合成

3.2.1 合成路线

3.2.2 仪器与试剂

3.2.3 实验部分

3.2.4 结果与讨论

参考文献

第四章 埃博霉素D的全合成路线三

第一节 埃博霉素D的合成

4.1.1 合成路线

4.1.2 仪器与试剂

4.1.3 实验部分

4.1.4 结果与讨论

参考文献

第五章 埃博霉素类似物的合成

第一节 大环内酰胺化合物的合成

5.1.1 合成路线

5.1.2 仪器与试剂

5.1.3 实验部分

5.1.4 结果与讨论

第二节 埃博霉素D类似物及埃博霉素B的合成

5.2.1 合成路线

5.2.2 仪器与试剂

5.2.3 实验部分

5.2.4 结果与讨论

参考文献

第六章 全文总结

附录

附录 A部分化合物的1H NMR和13C NMR

附录 B新化合物的IR图谱

附录 C新化合物的HRMS图谱

附录 D新化合物的单晶结构图和数据

致谢

个人简历及在学期间发表的学术论文与研究成果

个人简历

发表的文章