Etoposide和Teniposide诱导巨噬细胞中ABCA1的表达

摘要

心血管疾病是人类健康的头号杀手，而动脉粥样硬化是心血管类疾病形成的主要病理。ABCA1是一种膜蛋白，主要介导巨噬细胞内自由胆固醇的外流，外流的胆固醇最终形成成熟的HDL，进而在肝脏中被代谢掉，因而，ABCA1减少胆固醇在巨噬细胞中的富集，阻止巨噬细胞向泡沫细胞分化。临床与动物模型研究表明ABCA1的表达能显著地抑制动脉粥样硬化的发生与发展。
　　 ABCA1的表达调控受多种因素的影响，其中最重要的当属LXR通路。LXR具有两种异构体，分别为LXRα和LXRβ。LXR配体(如T0901317)刺激巨噬细胞内ABCA1的表达。当配体结合到LXR受体时会引起LXR构象的改变，而这一变化会增强LXR与另一受体-视网膜X受体(RXR)的结合，从而形成异二聚体，即LXR/RXR。这个异二聚体募集共激活因子如SRC-1，抛弃共抑制因子如NcoR1，与ABCA1启动子区域的LXRE(DR4)结合，从而增强转录。
　　 Etoposide和teniposide是DNA拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂，目前用于临床治疗癌症。本研究通过前期实验得知etoposide和teniposide能剧烈上调巨噬细胞中ABCA1的表达。但是两者只是作为一种常用的抗癌药物，并没有文献报道其对动脉粥样硬化的影响。而ABCA1对于动脉粥样硬化的影响则有比较多的研究，其表达上调能够明显降低生物体内的胆固醇水平，进而起到防止动脉粥样硬化的作用。因此，研究etoposide和teniposide对ABCA1表达的影响对于动脉粥样硬化的防治具有非常积极的意义。
　　 进一步研究探明了etoposide和teniposide上调ABCA1转录和表达的机理。首先，etoposide和teniposide可以作为LXR的配体，通过刺激LXR/RXR复合体的形成，导致了ABCA1启动子活性的升高，进而ABCA1表达上升。另外，DNA拓扑异构酶Ⅱ表达的下降也导致了ABCA1表达的上升，表明etoposide和teniposide可以通过抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ的活性来上调ABCA1的表达。
　　 在功能实验部分，通过胆固醇外流实验得知etoposide和teniposide可明显导致巨噬细胞内胆固醇的外流增加。通过动物实验得知，etoposide和teniposide可明显上调老鼠肝组织中ABCA1的表达量，为进行后续体内实验奠定了良好的基础。