靶向AHAS的抗菌药物的分子设计、合成及其生物活性研究

摘要

本论文主要内容为具有抗真菌和细菌活性的乙酰羟酸合成酶AHAS抑制剂化合物的制备及其活性研究。本论文分为两个部分，第一部分是具有抗真菌活性磺酰脲类化合物的合成与结构表征及其生物活性研究;第二部分是具有抗结核细菌活性的取代苯甲酸喹唑啉酮酯类化合物的合成与结构表征。
　　 真菌以及细菌感染疾病严重威胁着人类健康，防御治疗这些疾病，长期以来一直依靠数量有限的化学药物，并且病菌对药物产生了抗性，因此急需寻找新的抗病菌药物靶点。一个潜在的抗真菌和细菌药物靶点是乙酰羟酸合成酶，AHAS是直链氨基酸生物合成路径中的第一个催化酶，人体中却没有这种酶，因此抑制AHAS酶不会对人体的正常生命活动产生危害。
　　 我们根据对真菌抑制活性良好的氯嘧磺隆的结构，结合抑制剂和AHAS酶的结合方式，设计合成了20个磺酰脲类化合物，活性测试结果显示化合物(I)-3的抑制活性最好，它对白色念珠菌AHAS的抑制常数为3.8nM，在细胞水平上对白色念珠菌生长抑制率高，MIC90值为0.7 ug/ml。实验数据显示磺酰脲化合物在酶水平上的抑制活性和细胞水平上的抑制活性有很大的关联性，说明AHAS酶很可能是磺酰脲抑制剂在细胞内作用的靶标。
　　 本论文第二部分基于AHAS酶的晶体结构以及结合同源模建的结核分枝杆菌的三维结构，对有机小分子化合物数据库进行计算机虚拟筛选，发现了一类细菌AHAS酶抑制剂取代苯甲酸喹唑啉酮酯类化合物，其对结核分枝杆菌有很强的抑制作用，说明此类化合物有望发展成为新的抗结核药物。在此基础上我们合成此类化合物制备细菌AHAS抑制剂。

目录

声明

摘要

第一章 前言

第一节 靶酶乙酰羟酸合成酶的简介及其抑制剂的研究进展

1．1．1 乙酰羟酸合成酶(AHAS)靶酶的发现

1．1．2 AHAS组成结构和性质简介

1．1．3 AHAS酶的催化机理

1．1．4 AHAS晶体及复合物晶体结构

1．1．5 AHAS作为抗菌药物靶酶和除草剂靶酶的研究简介

第二节 合理药物设计

第三节 磺酰脲化合物的介绍

1．3．1 磺酰脲类化合物简介

1．3．2 磺酰脲类化合物的合成方法

1．3．3 磺酰脲化合物的应用

第四节 喹唑啉类化合物简介

1．4．1 喹唑啉化合物的应用研究

1．4．2 喹唑啉类化合物的合成方法

第五节 选题依据及设计思路

第二章 具有抗真菌活性磺酰脲类化合物的合成与结构表征以及生物活性研究

第一节 N-(4-卤-6-甲氧基嘧啶-2-基)-2-烷氧羰基苯磺酰脲化合物的设计

第二节 实验仪器及试剂

2．2．1 实验仪器

2．2．2 实验试剂及部分溶剂处理

第三节 N-(4-卤-6-甲氧基嘧啶-2-基)-2-烷氧羰基苯磺酰脲化合物的合成与结构表征

2．3．1 合成部分

2．3．2 结构表征

2．3．3 谱图解析

2．3．4 合成路线讨论

第四节 N-(4-卤代-6-甲氧基嘧啶-2-基)-2-烷氧羰基苯磺酰脲化合物的生物活性研究

2．4．1 白色念珠菌AHAS的提取

2．4．2 酶水平上生物活性测试

2．4．3 细胞水平上抗菌生物活性的测定

2．4．4 活性测试实验结果与讨论

第三章 取代苯甲酸喹唑啉酮酯类化合物的合成与结构表征

第一节 具有抗结核分枝杆菌生物活性的取代苯甲酸喹唑啉酮酯类化合物的设计

第二节 实验仪器及试剂

3．2．1 实验仪器

3．2．2 实验试剂及部分溶剂处理

第三节 取代苯甲酸喹唑啉酮酯类化合物的合成与结构表征

3．3．1 合成部分

3．3．2 目标化合物结构表征

3．3．3 谱图解析

3．3．4 合成路线讨论

总结

参考文献

致谢

个人简历