心血管毒性评价体系的建立及在新药研究中的应用

摘要

药物的心血管毒性是药物给用药者带来的巨大隐患之一，直到20世纪90年代，因为大量药物因为心血管毒性而被停止研究和撤市，这个问题才得到了公众和相关部门的重视。FDA和ICH对心血管毒性评价的方法和标准作出了建议，而中国目前还没有相关规定。药物对心血管系统的危害主要集中于具有致死性的尖端扭转行室性心动过速(TdP)，由的QT间期延长引发。QT间期与动作电位的复极化有关，当药物阻滞参与复极化的主要通道IKr时QT间期相应延长。IKr是由7号染色体上的hERG基因编码。本课题在基于前人研究的基础上，主要在动物体内方面评价药物对动物带来的影响，预测其可能在临床试验中产生的心血管毒性，并希望该方法可以广泛适用于新药研发中的心血管毒性评价。另外，本课题对一种已确定疗效的抗癌药物aMO332进行了相关方面的研究，对该药的后续研究提供了理论和数据基础。
　　本课题采取了先建立可靠的动物体内心脏毒性方法，继而测试aMO332的心脏毒性的策略。采集动物心电并用相关软件分析。
　　氟哌啶醇在四个动物模型中都出现了显著的QT间期以及QTc(B)、QTc(F)延长，与前人研究的结果一致。这提示所选动物实验模型合适且氟哌啶醇确实能够使动作电位复极化过程延长且能够阻滞IKr通道，此外PR间期延长说明可能导致房室传导阻滞(AVB)。高剂量aMO332在延长QTc(B)和QTc(F)的同时，QRS间期和PR间期也有明显延长，可能导致房室传导阻滞(AVB)和室内传导阻滞(IVB)，RR间期严重延长且超过正常值，有严重的心脏毒性风险。在最低剂量（最大有效量时）以上任何参数没有出现有意义的变化，因此建议临床使用不要超过此剂量。
　　因此本课题通过氟哌啶醇验证了拟用实验模型和方法的准确性和可预测性，进而通过该试验方法得出了aMO332有关心脏毒性的预测。

目录

声明

摘要

符号说明

第一章 前言

第一节 药物安全性评价发展背景和现状介绍

第二节 心血管系统药物毒性评价研究发展现状

第三节 热点关注：尖端扭转行室性心动过速和长QT间期综合征

第二章 综述

第一节 药物安全性评价理念、原则和内容

第二节 心血管安全性评价体系介绍、实验方法设计

2．2．1 心血管安全性评价体系

2．2．2 心血管评价手段

2．2．3 心血管安全性评价研究的影响因素

第三节 尖端扭转室性心动过速(TdP)／获得性长QT间期综合征发生机制和相关心脏电生理学重要概念介绍

2．3．1 获得性长QT间期综合征／TdP发生机制

2．3．2 QT间期及相关心电图观测指标

第四节 aM0332简介

第五节 本课题研究方法设计和意义

第三章 实验材料和方法

第一节 心血管毒性评价体系的建立

3．1．1 实验药品和器械

3．1．2 氟哌啶醇在麻醉豚鼠的体内试验

3．1．3 氟哌啶醇在清醒豚鼠的体内试验

3．1．4 氟哌啶醇在麻醉兔子的体内试验

3．1．5 氟哌啶醇在清醒兔子的体内试验

第二节 aM0332的心脏毒性试验

3．2．1 实验药品和器械

3．2．2 aM0332在麻醉豚鼠的体内试验

3．2．3 aM0332在清醒豚鼠的体内试验

3．2．4 aM0332在麻醉兔子的体内试验

3．2．5 aM0332在清醒兔子的体内试验

第四章 心电测试结果分析

第一节 心血管评价体系的建立

4．1．1 氟哌啶醇给药后麻醉豚鼠的心电变化

4．1．2 氟哌啶醇给药后清醒豚鼠的心电变化

4．1．3 氟哌啶醇给药后麻醉兔子的心电变化

4．1．4 氟哌啶醇给药后清醒兔子的心电变化

第二节 aM0332的心脏毒性试验

4．2．1 aM0332给药后麻醉豚鼠的心电变化

4．2．2 aM0332给药后清醒豚鼠的心电变化

4．2．3 aM0332给药后麻醉兔子的心电变化

4．2．4 aM0332给药后清醒兔子的心电变化

第五章 讨论

第六章 结论

参考文献

致谢

个人简历 在学期间发表的学术论文与研究成果