2,3-二羟基丁二酸酯类衍生物的合成及其手性拆分性能研究

摘要

手性是自然界的基本属性之一。不论是天然产物还是人工合成的药物大部分都是具有手性结构的。手性药物对映体虽然化学式相同却有可能产生完全相反的药理作用。因此，不论是成品药或是正在研发中的新药，药物结构的手性分析是必不可少的。最常用的手性药物分析方法是色谱法，而色谱法中最常用的方法是添加手性添加剂，已经使用成熟的添加剂有环糊精及其衍生物、蛋白质、冠醚、金属络合物和抗生素。 本论文通过简单的酯化反应制备了两种具有手性拆分效果的手性拆分试剂，并使用3种具有紫外吸收的手性药物和5种无紫外吸收的药物分别试验其手性拆分性能。通过改变运行缓冲组成、浓度及pH， 确定最优拆分条件。主要的研究内容如下： (1)使用酒石酸和山梨醇合成齐聚酒石酸山梨醇酯，该齐聚物具有良好的水溶性， 添加到毛细管电泳运行缓冲中相容性好， 不易析出，保存时间长，性质稳定；实验条件温和、后处理方便、操作简单、产率高。合成的聚酒石酸山梨醇酯分子量大于103，具有多个手性C原子，多个羟基，增强了手性识别效果。实验发现聚酒石酸山梨醇酯在200nm-220nm之间具有稳定的紫外吸收， 可作为紫外吸收背景直接检测无紫外吸收的手性药物。结果表明，8种手性药物在不同分离条件下， 均有分离迹象。 (2)使用酒石酸和乳酸合成聚酒石酸乳酸酯，该聚合物粘性大，具有良好的水溶性，性质稳定，同时，实验条件温和、后处理方便、产率高、操作简单。合成的聚酒石酸乳酸酯分子量大于104， 具有多个手性C原子， 多个羟基， 增强了聚合物水溶性及手性识别效果。实验发现聚酒石酸乳酸酯在200 nm-220 nm之间也具有稳定的紫外吸收，可作为紫外吸收背景直接检测无紫外吸收的手性药物。结果表明，6种手性药物在不同条件下， 均有分离迹象。 (3)建立了毛细管电泳分析检测猪肉中ADP、HYP、IMP、INO 4种核苷酸的方法。采用最简单的毛细管区带电泳-紫外检测器， 通过条件优化和方法学考察， 最终确定最优分析检测条件为：12 mmol/L的硼砂（pH 10.0） 为运行缓冲溶液， 分离电压25 kV、检测波长214nm、毛细管温度25℃，4种核苷酸在13 min内实现有效分离。4种核苷酸检出限最低可达0.40 mg/L， 日内精密度为0.37-3.97%； 日间精密度为1.29-10.8%， 实际猪肉样品中4种核苷酸的加标回收率为103.69-107.09%， 线性范围为20-100 mg/L。该方法操作简单、分析速度快、检出限低， 可以为猪肉样品中核苷酸检测提供借鉴方法。

目录

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1.2.1　基本原理

1.2.2　毛细管电泳仪结构

1.2.3　毛细管电泳相关概念

1.2.4　毛细管电泳模式分类

1.2.5　毛细管电泳特点

1.2.6　进样方式

1.3.1　从天然产物中提取

1.3.2　合成法

1.3.3　拆分法

1.3.4　毛细管电泳手性药物分离模式

1.3.5　手性拆分试剂作用理论

1.4.1　环糊精类及其衍生物

1.4.2　手性冠醚

1.4.3　大环抗生素

1.4.4　蛋白质

1.4.5　多糖类化合物

1.4.6　手性表面活性剂

1.4.7　手性离子对试剂

1.4.8　金属络合物

1.6.1　本论文研究目的

1.6.2　本论文研究内容

2.3.1　手性拆分试剂结构表征

3.1　前言

3.2.1　聚酒石酸山梨醇酯的合成

3.2.2　聚酒石酸乳酸酯的合成

3.3.1　聚酒石酸山梨醇酯合成产率的影响因素

3.3.2　聚酒石酸乳酸酯合成产率的影响因素

3.4.1　齐聚物聚酒石酸山梨醇酯的结构表征

3.4.2　聚合物聚酒石酸乳酸酯的结构表征

4.2.1　待分析样品

4.2.2　运行缓冲和样品溶液的配制

4.2.3　毛细管电泳实验方法

4.2.4　手性药物最优电泳条件

4.3.1　聚酒石酸山梨醇酯含量对手性拆分效果的影响

4.3.2　运行缓冲组成对手性拆分效果的影响

4.3.3　运行电压对手性拆分效果的影响

4.4.1　聚酒石酸乳酸酯含量对手性拆分效果的影响

4.4.2　运行缓冲组成对手性拆分效果的影响

4.4.3　运行电压对手性拆分效果的影响

5.2.1　材料与仪器

5.2.2　仪器和设备

5.3.1　对照品溶液的制备

5.3.2　猪肉样品溶液的制备

5.6.1　分离条件的优化

5.6.2　标准曲线、检测限和定量限

5.6.3　精密度实验

5.6.4　重复性实验

5.6.5　稳定性实验

5.6.6　加标回收率

5.6.7　对照品溶液电泳图

5.6.8　实际样品的测定