新型[5,6,6]三环类FXa抑制剂的设计，合成及活性研究

摘要

血栓栓塞性疾病是一种常见的心脑血管病，是由血栓引起的血管腔狭窄或者闭塞，使身体主要脏器发生梗死或缺血进而引发机体功能障碍的各种疾病。静脉血栓栓塞症(VTE)包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，常见于癌症患者和髋部或膝部全关节置换手术患者，是临床致死、致残的原因之一。
　　传统抗凝药物如肝素类、维生素K拮抗剂(VKAs)类，由于自身存在的诸多缺陷，限制了其临床上的广泛使用。FⅩa是凝血通路中的关键凝血因子，抑制其活性可以降低凝血酶的生成从而抑制血栓的形成。由于不影响现有凝血酶的活性，选择性FⅩa抑制剂引起出血的风险比较小，并且与传统抗凝药物相比具有疗效和安全性好，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，不会产生药物间相互作用，且无需临床监测等优点。
　　由辉瑞与百时美施贵宝公司联合开发的阿哌沙班是一个高选择性、口服有效的直接FⅩa抑制剂，主要用于髋关节或膝关节置换手术的VTE预防和非瓣膜性房颤患者卒中和系统性栓塞的预防。我们课题组一直以来致力于抗凝药物的研究，根据利伐沙班在FⅩa中的作用模式及空间构象，采取并三环构象限制策略，在YG-001上获得重大成功。然后我们又进一步实验和查阅文献尝试着将此策略延伸到同为FⅩa抑制剂的阿哌沙班上。在已有的文献报道基础上，结合课题组以往的合成经验，分别设计路线，合成了六个全新的[5,6,6]三环类FⅩa抑制剂的母核。化合物Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅴ，Ⅵ活性不尽如人意，但化合物Ⅳ体外活性优秀。然后选取Ⅰ和Ⅴ为代表通过计算机辅助，分析了化合物与FⅩa复合物的Ⅹ-衍射晶体图，结论既证明了“并三环”策略在FⅩa抑制剂的结构中有自身的结构优势，也发现了一些缺点。说明该策略有待丰富和完善，也有进一步研究、探索价值。

目录

声明

摘要

第1章 FXa抑制剂的研究进展

1．1 前言

1．2 传统抗凝血药物

1．3 凝血通路与FXa

1．4 FXa抑制剂的发展历程

1．5 上市的FXa抑制剂

1．5．1 阿哌沙班

1．5．2 利伐沙班

1．5．3 依度沙班

1．5．4 目前处于临床研究的FXa抑制剂

1．6 新型FXa直接抑制剂临床使用中存在的问题

1．6．1 出血风险

1．6．2 血药浓度监测

1．6．3 P-糖蛋白及CYP3A4

1．6．4 解毒剂的匮乏

1．7 小结与展望

第2章 新型[5，6，6]三环类FXa抑制剂的设计与合成

2．1 化合物的设计

2．2 目标化合物的合成

2．3 实验部分

2．4 本章小结

第3章 化合物活性测试及讨论

3．1 实验原理及方法

3．2 统计方法

3．3 化合物体外FXa抑制活性数据及构效关系讨论

3．4 本章小结

结论

致谢

参考文献

攻读硕士学位期间发表的论文