两个药物中间体合成反应机理的理论研究

摘要

喹啉酮(carbostyril)是一种重要的结构骨架，具有明显的生理活性，广泛存在于各种生物碱和具有不同药理作用的药物分子结构中。喹啉酮结构的重要的应用价值，引起了化学家们的广泛关注，并对其合成方法做了大量的实验研究。因此，本论文的主要工作就是在实验的基础上，应用量子化学理论方法研究若干喹啉酮类化合物的合成反应的微观反应机理，旨在探明这些反应的微观反应历程和表征该反应过程中个中间体和过渡态的结构及能量变化情况，得到其微观作用过程反应动力学和热力学数据，从而为了更好的开发基于该类骨架单元的新型结构及其全新有效的合成方法提供有力的理论依据。所以，在第一章对一些基本原理和计算方法做简要介绍后，第二章我们主要对三组分一锅反应生成3(4H)-喹啉酮类化合物的反应机理进行密度泛函研究，具体工作如下：
　　 运用量子化学密度泛函理论(DFT)优化了反应通道上个驻点(反应物、中间体、过渡态和产物)的几何构型；通过能量与振动分析结果证实了各个中间体和过渡态的结构，找到了4条可能的反应途径，其中I A即Re→TS1→IM1→TS2→IM2→TS3→IM3→TS4→IM5→TS7→IM9→TS13→IM10→TS14→P3这条反应通道具有相对较低的活化能，是反应的主要通道；然后用内禀反应坐标(IRC)确认反应途径；理论计算的结果支持本文所设计的反应机理。然后运用分子中的原子理论(AIM)分析了这些化合物的成键特征和轨道间的相互作用；为了争取计算结果更接近于实际研究的体系，更为真实可靠，我们还运用自洽反应场法SCRF(PCM)计算了反应体系的溶剂化效应，结果表明反应过程中各个物质的能量均比气相要低，说明溶剂化效应使得转化能垒有一定程度的升高。由此我们可以得出4-氟苯甲醛、β-萘胺和Meldrum酸三组分一锅反应生成1-(4-氟苯基)-1，2-二氢苯并[f]喹啉-3(4H)-酮的反应机理与实验结果基本吻合的结论。
　　 在实际应用中，含有喹啉酮骨架以及其它类似芳香醚、芳香胺等片段的分子，在染料、医药、日用化工品以及高分子聚合物的制备中都有着重要的地位。因此，如何找到简单便捷绿色环保的方法去构建重要的分子骨架中的C-X(X=C,N,O)结构一直是化学家们关注的焦点领域，在相关方面也已经取得了一定的成果。其中过渡金属催化合成反应是该领域的一个重要研究方向。而铜是一种经济而且低毒的金属，做为合成反应中的催化剂较钯、镍等毒性较强的金属来说有着天然的优势。
　　 因此，第三章我们主要选择了其中一个实验作为研究对象，即采用密度泛函理论(DFT)中的B3LYP方法，研究在CuI催化下乙酰乙酸乙酯芳基化形成2-苯基乙酰乙酸乙酯的微观反应机理。优化了反应过程中的反应物、中间体、过渡态和产物，通过能量和振动分析结果证实了中间体和过渡态的真实，我们推测，该反应有两个阶段。反应的决速步是第一阶段的第一步，即复合物3经过过渡态4TS转化为中间体5(3→4TS→5)。其最小活化能为39.85kcal/mol。这表明该反应是可以发生的，且与实验结果一致。同时，为了更好的说明CuI催化的效果，我们在相同方法和精度下研究了没有CuI催化的条件下反应的历程，其决速步的活化能为212.76kcal/mol，明显高于有CuI催化时反应的活化能。所以，事实表明CuI催化确实能够降低反应的活化能，促进反应的进行。虽然溶剂化效应对反应也起着重要的影响，但是DMSO溶剂几乎与气相一样，这表明我们的计算结果是可信的，所揭示的CuI催化形成2-苯基乙酰乙酸乙酯的微观反应机理与实验结果基本一致。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章 绪论

1.1量子化学的理论背景

1.2基本理论与计算方法

1.2.1基本理论

1.2.2量子化学计算

1.3本工作的目的和意义

参考文献

第二章 三组分一锅反应生成3(4H)-喹啉酮反应机理的理论研究

2.1文献综述

2.2计算方法

2.3计算结果和讨论

2.3.1反应机理分析

2.3.2能量分析

2.4结论

参考文献

第三章 CuI催化合成2-苯基乙酰乙酸乙酯的反应历程的理论研究

3.1文献综述

3.2计算方法

3.3结果与讨论

3.3.1 CuI催化下的反应历程及能量分析

3.3.2 AIM分析

3.3.3 NBO分析

3.3.4 没有CuI催化下的反应历程及能量分析

3.4溶剂化效应对反应的影响

3.5结论

参考文献

第四章 结论与展望

论文发表情况

致谢