延胡索酸泰妙菌素肠溶微囊的制备及其在家兔体内药动学研究

摘要

延胡索酸泰妙菌素，是一种截短侧耳素类动物专用抗生素，是世界十大兽用抗生素之一，其在动物体内吸收迅速，血药浓度高，体内分布广泛，残留较低。近年来延胡索酸泰妙菌素已广泛用于防治猪增生回肠炎并收到较好效果。肠溶微囊使利用肠溶性高分子材料作为囊材制备的微型胶囊，其能使药物在胃中的稳定性得到提高，从而达到肠道靶向给药的目的，因而肠溶微囊对肠道疾病的治疗具有重要意义。为了提高延胡索酸泰妙菌素对猪增生性回肠炎这一肠道性疾病的治疗效果。本实验采用丙烯酸树脂Ⅱ作为囊材，运用液中干燥法制备出延胡索酸泰妙菌素肠溶微囊，并对其相关性质以及其在家兔体内的药动学特征进行了考察。
　　延胡索酸泰妙菌素紫外最强吸收波长是208nm，考虑肠溶材料和部分溶剂的干扰，因此选用高效液相色谱法测定肠溶微囊中延胡索酸泰妙菌素的含量，并建立包封率、载药量以及体外释放量度的测定方法。以峰面积(A)为纵坐标，延胡索酸泰妙菌素浓度(C)为横坐标进行回归分析得回归方程为:A=12023C+350002(R2=0.9995,n=7)，延胡索酸泰妙菌素浓度范围为5～320μg/mL。日内和日间精密度的相对标准偏差分别为1.3％和1.85％，日内和日间平均偏差为0.286和1.853。回收率为98.81％±1.98％，符合药物含量测定要求。通过单因素和正交实验对肠溶微囊的处方和制备工艺进行优化，得到最优处方和工艺为:丙烯酸树脂Ⅱ1.0g、 Span-803.0g、单硬脂酸甘油酯1.0g、搅拌速度400r/min时，采用液中干燥法制得肠溶微囊。所制得的延胡索酸泰妙菌素微囊呈球形，外观完整光滑，平均粒径为240±27μm，流动性好。平均包封率为85.09％±1.99％，平均载药量为20.57％±1.03％。通过在不同介质中的体外溶出实验表明，所得的延胡索酸泰妙菌素肠溶微囊在pH2的人工胃液中2h累积释放度为8.32％，pH7.6人工肠液中累积释放度为82.23％，其具有明显肠溶特性和较强的缓释作用。稳定性实验证明，微囊化后的延胡素酸泰妙菌素对强光、高热和高湿的抵抗能力都有所提高。
　　将延胡索酸泰妙菌素肠溶微囊和延胡索酸泰妙菌素原料药对健康家兔进行灌胃，以血浆中延胡索酸泰妙菌素药物浓度为指标，比较原药与微囊的药动学特征。采用HPLC测定血浆药物浓度，血浆浓度最低检测限为0.15μg/mL，用DAS2.0药动学程序对测定结果进行处理，确定最佳房室模型，分析药动学参数，用SPSS(17.0)分析所得数据。结果显示:延胡索酸泰妙菌素组:T1/2Ka为（1.352±0.396）h;T1/2α为（1.969±0.201）h;T1/2β为（20.911±3.874）h;Tmax为（4±0.000）h;Cmax为(9.022±2.15) mg/L; AUC(0-∞)为（109.910±24.408)mg/L*h; MRT(0-∞)为（24.372±9.957）h，其拟合方程:C=150.295e-0.403t+1.885e-0.028t-152.18e-0.513t。延胡索酸泰妙菌素肠溶微囊组:T1/2Ka为（1.932±0.449）h;T1/2α为（25.035±1.34）h;T1/2β为(52.659±13.275)h;Tmax为（12±0.000）h;Cmax为（7.315±0.992）mg/L; AUC(0-∞)为（177.655±44.777）mg/L*h; MRT(0-∞)为(22.962±1.591)h，其拟合方程为:C=95.68e-0.138t+80.518e-0.097t-176.198e-0.359t。说明延胡索酸泰妙菌素微囊化后，与原药相比，微囊组有明显的缓释作用并提高了药物的生物利用度。
　　本实验成功制备延胡索酸泰妙菌素肠溶微囊，此法工艺简单，质量可控。质量评价、体外释放和药动学实验表明，延胡索酸泰妙菌素肠溶微囊具有肠靶向特征，而且药物释放缓慢，物利用度明显提高，这为延胡索酸泰妙菌素更好地用于猪增生性回肠炎的防治奠定了基础，也为兽用肠道靶向给药系统的研究提供了新的思路。

目录

声明

摘要

缩略词对照表

第一部分 文献综述及立题依据

第一章 文献综述

1 延胡索酸泰妙菌素研究进展

2 增生性回肠炎及其防治概况

3 肠溶微囊研究进展

第二章 立题依据和目的意义

1 立题依据

2 目的意义

3 研究内容

第二部分 试验研究

第一章 微囊载药量和包封率测定方法的建立

1．仪器与材料

2．方法与结果

3 讨论

第二章 延胡索酸泰妙菌素肠溶微囊的制备

1 材料和方法

2 结果与分析

3 讨论

第三章 延胡索酸泰妙菌素肠溶微囊的质量控制

1．仪器与材料

2 方法

3 结果

4 讨论

第四章 延胡索酸泰妙菌素及其肠溶微囊在家兔体内药动学的研究

1 材料和方法

2 结果与分析

3 讨论

第三部分 结论和创新

1 结论

2 创新

参考文献

致谢