安乃近原位凝胶注射剂的制备及药理毒理学初步研究

摘要

为了改善安乃近临床应用时发生反弹和给药频率高等不足，增加药物的生物利用率和疗效。本研究制备肌肉注射用的安乃近原位凝胶注射液，通过考察制备处方、体外释放、体外溶蚀、急性毒性、肌肉刺激性、初步药效学以及药代动力学，以期为安乃近原位凝胶注射剂的临床应用奠定基础。
　　1.得到配比为21％P407+2％P188+0.2％SS+0.01％EDTA-Na2+30％安乃近，22％P407+2％P188+0.2％SS+0.01％EDTA-Na2+30％安乃近和23％P407+4％P188+0.2％SS+0.01％EDTA-Na2+30％安乃近的三种安乃近原位凝胶，其胶凝温度分别为36.1±0.3，35.9±0.2，36.3±0.4℃，适合在体温下发生胶凝。
　　2.通过对三种安乃近凝胶的体外溶蚀和体外释放实验，发现安乃近原位凝胶在6h时的溶蚀率和安乃近体外释放率能够达到90％左右，将三种原位凝胶的累积释药率（η）对累积溶蚀率(X)作图，得到回归方程分别是η=1.0274X+0.9653(R2=0.9985),η=1.0326X+1.3096(R2=0.9977)，η=1.0296X+1.4511(R2=0.9975)，其线性关系较好，说明凝胶的溶蚀是控制安乃近原位凝胶药物释放的主要因素。
　　3.急性毒性实验测得安乃近原位凝胶注射剂对小鼠的腹腔注射LD50=2199.355mg/kg，95％可信限为2127.501.675mg/kg-2273.021mg/kg;安乃近水溶液小鼠腹腔注射LD50=1913.329mg/kg，95％可信限为1626.702mg/kg-2250.460mg/kg;表明安乃近原位凝胶注射剂降低了安乃近的毒性作用。肌肉刺激性实验结果表明安乃近原位凝胶注射剂的刺激性较小，适用于肌肉注射使用。
　　4.通过解热实验表明，安乃近原位凝胶注射剂高剂量组(168mg/kg)、中剂量组(126mg/kg)、低剂量组(84mg/kg)对大鼠的解热作用可以分别维持7h、6h和4h，而安乃近水溶液组(126mg/kg)的解热作用仅能维持3.5h，安乃近原位凝胶注射剂延长了安乃近的作用时间。
　　5.以大鼠为模型动物，比较了安乃近原位凝胶注射剂和安乃近水溶液的药代动力学，结果表明两种制剂的药动学数据符合一级吸收一室开放的模型，安乃近原位凝胶的药代动力学参数:凝胶组的消除半衰期(t1/2)显著高于溶液组(P＜0.05);溶液组的表观清除率(V1/F)显著高于原位凝胶组;原位凝胶组中从吸收半衰期(t1/2Ka)极显著低于溶液组(P＜0.05)，这与消除半衰期的结果一致。原位凝胶组的平均滞留时间(MRT)极显著高于溶液组(P＜0.01)。原位凝胶组的Tmax为60±0min，极显著大于溶液组（17.5±6.124min）(P＜0.01)，且原位凝胶组的最大血药浓度(Cmax)与溶液组相差不大。安乃近原位凝胶组的药时曲线下面积(AUC(0-t))极显著高于溶液组(P＜0.01)，表明安乃近原位凝胶注射液比安乃近水溶液的相对生物利用度高。
　　本实验成功制备了安乃近原位凝胶注射剂，制备方法简便可靠，质量可控。通过药物体外释放实验、急性毒性研究、初步药效学研究和药代动力学实验表明，该安乃近原位凝胶注射剂相比安乃近水溶液的体内外释放缓慢，可以减少用药次数，具有较好的临床应用价值。

目录

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摘要

符号说明一览表

第一章文献综述

1．3安乃近的药理及毒理研究

1．4安乃近药代动力学研究

1．5安乃近临床应用及市场前景

2原位凝胶研究概况

2．1原位凝胶的优点

2．2原位凝胶的分类

2．3原位凝胶的制备方法

2．4原位凝胶在药剂学中的应用

3．论文选题的意义

第二章安乃近原位凝胶的制备与性能评价

1．材料与方法

1．1．材料

1．2．实验方法

2．实验结果

2．1．P407、P188对胶凝温度的影响

2．2．安乃近、亚硫酸氢钠、Na2-EDTA分别对胶凝温度的影响

2．3．安乃近的含量测定

2．4．原位凝胶的体外溶蚀和药物溶出

2．5．有膜体外药物释放

2．6．安乃近原位凝胶的粘度和流变性

2．7．安乃近原位凝胶注射剂的胶凝特性考察

3．讨论

4．小结

第三章安乃近原位凝胶注射剂的安全性评价

1材料与动物

1．1．药品与试剂

1．2．实验动物

1．3．实验仪器

2．实验方法

2．1．安乃近原位凝胶注射剂急性毒性研究

2．2．肌肉刺激性实验

3．实验结果

3．1．安乃近原位凝胶注射剂与安乃近水溶液的急性毒性对比研究

3．2．肌肉刺激性实验结果

4．讨论

5．小结

第四章安乃近原位凝胶注射剂的初步药效

1．材料与方法

1．1．材料

2．实验方法

2．1．大鼠基础体温的测定

2．3．发热模型的建立

2．4．安乃近原位凝胶和安乃近溶液对大鼠的退热作用

2．3．统计学处理

3．实验结果

3．1．腹腔注射LPS对大鼠体温的影响

3．2．安乃近原位凝胶和安乃近溶液对大鼠的退热作用

4．讨论

5．小结

第五章安乃近原位凝胶注射剂药代动力学研究

1．材料

1．1．药品与试剂

1．2．实验仪器

1．3．实验动物

2．方法

2．1．样品检测方法的建立

2．2．药动学实验

2．3．药动学结果处理

3．实验结果

3．1．专属性实验

3．2．检测限和定量限

3．3．标准曲线

3．4．日内精密度和日间精密度

3．5．回收率

3．6药动学结果

4讨论

4．3药动学研究

第六章安乃近原位凝胶注射剂的质量控制和稳定性研究

1．材料和方法

1．1．材料

1．2．实验方法

2．实验结果

2．1．质量控制

2．2．高温试验

2．3．低温试验

3．小结

第七章结论与创新

1结论

2创新

参考文献

致谢

作者简历