叶酸衍生物的合成、表征及三羰基铼标记研究

摘要

该论文拟在国内首次开展适于Re/Tc(CO)<,3>标记的叶酸衍生物的合成及标记研究,以便为叶酸或叶酸衍生物为载体的放射性肿瘤靶向诊断或治疗药物的研究奠定基础.以叶酸为原料,通过形成叠氮蝶呤化合物并与γ甲酯谷氨酸反应生成γ甲酯叶酸;两种适合ReCO标记的双功能偶联剂N-乙酸组氨酸和氨三乙酸通过乙二氨与之偶联生成单一γ位羰基偶联的叶酸衍生物N,N-二乙酸-N-乙酰氨-2-乙酰氨叶酸(NTAEF)和组氨酸-N-乙酰-2-乙二酰氨叶酸(NHAEF).采用该路线可获得大剂量和可接受产率的叶酸衍生物.合成的中间产物及目标产物都经核磁及质谱等分析手段进行了表征.采用正交实验方法研究了[Re(CO)<,3>]叶酸衍生物的制备条件.结果显示,在标记反应中,[Re(CO)<,3>(H<,2>O)<,3>]<'+>的生成是标记的关键步骤,而还原剂的用量以及反应体系的酸度直接影响[Re(CO)<,3>(H<,2>O)<,3>]<'+>的生成,是影响标记的主要因素;还原剂的用量与反应体系的酸度之间的交互作用以及反应体系的酸度与配体用量之间的交互作用对标记的影响也是不能忽略的.在NaBH<,4>超过20mg,体系pH在9左右反应20~30min,可制备[Re(CO)<,3>]NTAEF标记率超过94﹪,[Re(CO)<,3>] NHAEF标记率超过98﹪的标记化合物.间接络合剂酒石酸钠的加入对[Re(CO)<,3>]NTAEF的形成有较明显的提高,但对[Re(CO)<,3>]NHAEF作用不大.体外稳定性研究表明:两种标记化合物都具有较强的稳定性,无论是在室温和37℃下,酸度pH为7还是9.18情况下,在空气中放置24h后,其放化纯度仍然保持在90﹪以上.两种标记化合物都具有较强的抗稀释能力,在稀释100倍放置24小时后,其放化纯度仍然保持在90﹪左右.通过该文的研究,建立了一条合成叶酸衍生物的新途径,制备了高标记率高稳定性的两种[Re(CO)<,3>]叶酸衍生物,为叶酸受体靶向药物的研究奠定了基础.

目录

文摘

英文文摘

1引言

1.1 Tc、Re标记化合物研究

1.1.1+5价态Re/Tc标记化合物研究

1.1.2+1价Re/Tc标记化合物研究

1.1.3其它价态Re/Tc标记化合物研究

1.1.4结论及展望

1.2叶酸衍生物研究进展

1.2.1叶酸及叶酸受体

1.2.2叶酸衍生物与肿瘤治疗

1.2.3放射性核素标记叶酸研究进展

1.3本文研究设想

2实验部分

2.1主要仪器与试剂

2.1.1主要仪器

2.1.2主要试剂

2.2叶酸衍生物的合成

2.2.1合成路线

2.2.2实验方法

2.3叶酸衍生物的标记

2.3.1 188W-188Re发生器的淋洗

2.3.2[Re(CO)3(H2O)3]+的制备

2.3.3 L1、L2的标记

2.3.4展开剂的选择

2.3.5标记条件研究

2.3.6标记化合物体外稳定性测定

3结果与讨论

3.1 关于叶酸衍生物的合成

3.1.1结果

3.1.2反应条件及路线选择

3.2[Re(CO)3(H2O)3]+的制备

3.3 L1，L2标记结果及讨论

3.4展开剂的选择

3.5关于标记条件研究

3.5.1 L1组氨酸偶联叶酸(L1)放射性标记实验方案及结果

3.5.2 L2氨三乙酸偶联叶酸(L2)放射性标记实验方案及结果

3.6标记化合物的稳定性与抗稀释能力

3.6.1标记化合物的稳定性

3.6.2标记化合物的抗稀释能力

4主要结论与后续研究

4.1主要结论

4.2后续工作及研究方向

参考文献

作者在读期间科研成果简介

声明

致谢

附录1实验中有机合成产物及中间产物图谱