代谢酶基因CYP1A1、CYP2E1和GSTM1多态性与肺癌遗传易感性的病例对照研究

摘要

肺癌是中国人群恶性肿瘤死因的首位。流行病学研究显示，吸烟和环境致癌物在肺癌发生中有重要作用。大多数致癌物在体内都要通过代谢酶作用才能发挥致癌效应，而许多代谢酶基因都存在基因多态性现象。由于代谢酶在许多前致癌物代谢活化和代谢解毒方面扮演了重要角色，以及代谢酶基因多态性对酶活性的影响，因此深入探讨不同代谢酶基因型多态性分布与肺癌遗传易感性之间的关系是十分必要的。这不仅有助于揭示肺癌分子流行病学机制，而且可以为肺癌筛查和早期诊断提供新的途径和方法。近年来的研究发现，代谢酶CYP1A1，CYP2E1和GSTM1多态性与肺癌风险相关。为了探讨这几种重要的代谢酶基因与中国人群肺癌遗传易感性之间的相关性，本研究应用病例对照的研究方法，应用PCR，AS-PCR和PCR-RFLP等技术检测了150例中国四川汉族肺癌和152例中国四川汉族健康人的CYP1A1基因Exon7多态性，CYP2E1基因的RsaI/PstI和DraI多态性和GSTM1基因多态性的分布频率，并分析了这几种重要的代谢酶基因多态性与中国四川汉族人群肺癌遗传易感性之间的相关性，以及上述代谢酶基因多态性和吸烟在中国四川汉族人群肺癌易感性中的交互作用，同时还探讨了不同组织学样本在基因多态性检测中的可行性。本研究观察到： 1.肺癌组和对照组之间的CYP1A1Exon7三种多态基因型分布频率分别为21.3％、69.3％、9.3％和25.7％、69.1％、5.3％，分布频率在两组间比较无显著性差异(X2=0.634，P=0.728)。 2.携带突变Val基因的个体较携带Ile/Ile基因型的个体患肺癌的危险性增加，携带Ile/Val和Val/Val基因型的个体患肺癌的OR分别为1.104和1.529，按照吸烟因素分层后，这种趋势仍然存在。 3.随着吸烟剂量的增加，携带Ile/Val和Val/Val基因型的个体患肺癌的风险逐渐增大，其中轻度吸烟者患肺癌的OR为1.231，重度吸烟者患肺癌的OR增加到1.842。 4.携带Ile/Val和Val/Val基因型的个体较携带Ile/Ile基因型的个体患肺鳞癌的风险显著增加(OR=3.510，95％CI=1.326-9.293，P=0.011)，但在腺癌中没有发现有统计学意义的相关性(OR=1.398，95％CI=0.690-2.832)。 5.肺癌组的c1/c1，c1/c2和c2/c2基因型频率分别为62.7％，34.7％和2.7％，对照组的三种基因型频率分别为54.6％，41.4％和3.9％;CYP2E1基因的RsaI/PstI多态基因型分布频率在两组间比较无显著性差异(X2=3.186，P=0.203)。 6.以c1/c1野生基因型个体为参考，携带c1/c2基因型的个体患肺癌的OR为0.729，携带c2/c2基因型的个体患肺癌的OR为0.589，携带至少有一个C2基因型的个体患肺癌的危险性均小于携带c1/c1基因型的个体。按年龄、性别和吸烟状况等校正后这种趋势仍然存在。把c1/c2和c2/c2基因型合并后一起与c1/c1基因型比较，仍然得到相似的结果(校正后的OR=0.635，95％CI=0.385-1.046，P=0.074)。 7.按照吸烟因素分层，在不吸烟和吸烟个体中，携带c1/c1基因型的个体较携带突变基因型的个体肺癌风险增加，但没有统计学意义(P＞0.05)。没有发现RsaI/PstI基因型、不同吸烟剂量与肺癌易感性的相关性。 8.与携带至少一个突变c2基因型的个体比较，携带c1/c1基因型的个体患肺腺癌的风险显著增加(OR=2.152，95％CI=1.130-4.099，P=0.02)。按年龄、吸烟等因素调整后这种增加患肺腺癌风险的作用仍然存在(OR=2.440，95％CI=1.235-4.820，P=0.01)；但没有发现c1/c1基因型与肺鳞癌易感性的相关性。 9.肺癌组的DD，DC和CC基因型频率分别为58.7％，35.3％和6％，对照组则分别为52％，40.1％和7.9％。CYP2E1基因的DraI多态基因型分布频率在两组间比较无统计学差异(X2=1.756，P=0.416)。 10.与携带DD野生基因型比较，携带突变C基因的个体患肺癌的危险小于携带DD基因型的个体，按照吸烟因素和吸烟剂量分层后，这种趋势仍然存在，但无统计学意义(P＞0.05)。 11.与携带DC和DC基因型的个体比较，携带DD基因型的个体患肺腺癌的风险增加(OR=1.638，95％CI=0.873-3.073，P-0.125)，携带DD基因型的个体患肺鳞癌的OR为1.206(95％CI=0.670-2.172)。 12.同一组肺癌病人肿瘤组织，癌旁肺组织，远癌肺组织，淋巴结组织，支气管组织和静脉血样本的GSTM1基因型是一致的。 13.肺癌组GSTM1(-)频率(53.3％)显著高于对照组(40.1％)(X2=5.255，P=0.022)。按照年龄、性别和吸烟状况校正后，这种差异性仍然具有统计学意义(X2=6.646，P=0.010)。 14.按年龄、性别和吸烟状况校正后，携带GSTM1(-)基因型的个体患肺癌的风险是携带GSTM1(+)基因型个体的1.9倍(95％CI=1.171-3.191，P=0.010)。 15.GSTM1(-)基因型增加不吸烟个体和吸烟个体患肺癌的风险，在吸烟者中，携带GSTM1(-)的吸烟者较携带GSTM1(+)的吸烟者患肺癌的风险显著增加(OR=2.416，95％CI=1.161-5.030)，其增加程度远远高于总的肺癌风险(OR=1.933)。 16.随着累计吸烟量的增加，携带GSTM1(-)基因型的个体患肺癌的风险逐步增高，OR从不吸烟个体的1.823到轻度吸烟组2.184(95％CI=0.820-5.818)，而携带GSTM1(-)基因型的重度吸烟者患肺癌的OR高达2.958(95％CI=0.933-9.383)。 17.GSTM1(-)基因型增加不包括腺癌和鳞癌在内的其他类型肺癌(包括小细胞肺癌，腺鳞癌等)的风险，并具有统计学意义(OR=4.204，95％CI=1.429-12.365)。 18.以同时携带GSTM1(+)和Ile/Ile野生基因型的个体为比较对象，其他多态性基因型的联合均增加患肺癌的风险。同时携带GSTM1(-)和Ile/Ile野生基因型的个体患肺癌的OR为3.683(P=0.021)，而同时携带GSTM1(-)和Val突变基因型的个体患肺癌的OR为2.307(P=0.031)。GSTM1(-)和Val基因型的联合显著增加肺癌易感性。 19.对照组同时携带GSTM1(+)和c2突变基因型的个体的基因型频率显著高于肺癌组，分别为27.6％和13.3％(P=0.014)。 20.与同时携带c2和GSTM1(+)基因的个体比较，携带GSTM1(+)和c1/c1基因型的个体患肺癌的风险增加2.477倍(95％CI=1.211-5.064，P=0.013)。GSTM1(-)和RsaI/PstI所有基因型的联合均显著增加患肺癌的风险，同时携带GSTM1(-)和c1/c1基因型的个体患肺癌的风险最高(OR=3.523，P=0.001)，同时携带GSTM1(-)和c2突变基因型的个体患肺癌的OR为3.232(P=0.003)。 21.与同时携带GSTM1(+)基因型和DC或CC基因型的个体比较，同时携带GSTM1(-)和DC或CC基因型的个体患肺癌的OR为2.504(P=0.016)；同时携带GSTM1(-)和DD基因型的个体患肺癌的风险增加2.763倍(P=0.006)。 结论：(1)GSTM1(+)和c2基因型为中国四川汉族人群的肺癌保护性基因，而GSTM1(-)、c1/c1基因型和Val突变等位基因则为肺癌易感基因；(2)GSTM1(-)基因型显著增加吸烟者患肺癌的风险；(3)CYP1A1基因Exon7多态性在肺鳞癌发生中起重要作用，CYP2E1的RsaI/PstI多态性显著增加中国四川汉族人群患肺腺癌的风险；(4)GSTM1(-)基因与c1/c1、Val基因型联合显著增加中国四川汉族人群的肺癌易感性；(5)静脉血样本和组织学样本在代谢酶基因CYP1A1，CYP2E1和GSTM1多态性检测上是等效的。

目录

声明

前 言

第一部分CYP1A1基因多态性与肺癌遗传易感性的关系

材料与方法

结果

讨论

小结

第二部分CYP2E1基因多态性与肺癌遗传易感性的关系

材料与方法

结果

讨论

小结

第三部分GSTM1基因多态性与肺癌遗传易感性的关系

材料与方法

结果

讨论

小结

第四部分代谢酶基因联合多态性与肺癌易感性的关系

材料与方法

结果

讨论

小结

全文总结

参考文献

综述 肺癌遗传易感性的研究进展

参考文献

个人简历

致谢