代谢酶基因CYP1A1、GSTM1多态性和广西地区胃癌遗传易感性的病例对照研究

摘要

[研究背景]胃癌是中国人群发病率最高的恶性肿瘤之一。流行病学研究显示，环境致癌物和吸烟、饮酒在胃癌发生中有重要作用。大多数致癌物在体内都要通过代谢酶作用才能发挥致癌效应，而许多代谢酶基因都存在基因多态性现象。由于代谢酶在许多前致癌物代谢活化和代谢解毒方面扮演了重要角色，以及代谢酶基因多态性对酶活性的影响，因此深入探讨不同代谢酶基因型多态性分布与胃癌遗传易感性之间的关系是十分必要的。这不仅有助于揭示胃癌分子流行病学机制，而且可以为胃癌筛查和早期诊断提供新的途径和方法。近年来的研究发现，代谢酶基因CYP 1A1和GSTMl多态性与胃癌风险相关。 [目的与方法]为了探讨这两种重要的代谢酶基因与中国人群胃癌遗传易感性之间的相关性，本研究应用病例对照的研究方法，采用PCR和PCR-RFLP等技术检测了121例广西地区胃癌患者和138例广西地区健康人的CYP 1A1基因MSPl多态性和GSTM1基因多态性的分布频率，并分析了这两种重要的代谢酶基因多态性与广西地区胃癌遗传易感性之间的相关性以及这两种代谢酶基因多态性和吸烟、饮酒在广西地区胃癌易感性中的交互作用，同时还探讨了胃粘膜组织和外周静脉血标本在基因多态性检测中的可行性。 [结果] 1.胃癌组和对照组之间的CYP 1A1 MSPl三种多态基因型(m1/m1、m1/m2、m2/m2)分布频率分别为35.5％、43.0％、21.5％和41.3％、39.1％、19.6％，分布频率在两组间比较无显著性差异(X<'2a>=0.901，P<'a>=0.342)。 2.以CYP 1A1 m1/m1野生基因型个体为参照，携带CYP 1A1 m1/m2基因型个体患胃癌的OR为1.276，携带CYP 1A1 m2/m2基因型个体患胃癌的OR为1.276，携带至少有一个CYP 1A1 m2突变基因型的个体患胃癌的危险性均大于携带CYP lAl m1/m1野生基因型的个体，但差异均无统计学意义(P分别为0.404和0.499)。按性别、年龄、民族、吸烟、饮酒状况调整后这种增高的趋势依然存在;但差异仍然无统计学意义(p<'a>分别为0.409和0.452)。把CYP 1A1 m1/m2和CYP 1A1 m2/m2基因型合并后一起与CYP 1A1ml/ml 基因型比较，仍然得到相似的结果(OR<'a>=1.509，95％CI=0.846-2.690，P<'a>=0.342)。3.按照吸烟因素分层，在不吸烟和吸烟个体中，携带至少有一个CYP1A1突变m2基因型的个体较携带CYP 1A1 m1/m1野生基因型的个体患胃癌的风险增加，但差异无统计学意义(P均>0.05)。把CYP 1A1 m1/m2和CYP1A1 m2/m2基因型合并后一起与CYP 1A1 m1/m1基因型比较，仍然得到相似的结果(OR<'a>分别为1.826和1.148；95％C工分别为0.649-5.138和0.493-2.675；P。分别为0.193和0.749)。 4.按照饮酒因素分层，在不饮酒和饮酒个体中，携带至少有一个CYP1A1突变m2基因型的个体较携带CYP 1A1 m1/m1野生基因型的个体患胃癌的风险增加，但差异无统计学意义(P均>0.05)。把CYP 1A1 m1/m2和CYP1A1 m2/m2基因型合并后一起与CYP 1A1 m1/m1基因型比较，仍然得到相似的结果(OR<'a>分别为1.352和1.375；95％CI分别为0.735-2.488和0.384-4.216；P<'a>分别为0.444和0.885)。 5.胃癌组GSTMl(-)基因型频率(54.5％)显著高于对照组(39.1％)(X2=6.161，P=0.017)。按照性别、年龄、民族、吸烟、饮酒状况调整后，这种差异性仍然具有统计学意义(X<'2a>=6.140，P<'a>=0.013)。 6.按照性别、年龄、民族、吸烟、饮酒状况调整后，携带GSTMl(-)基因型的个体患胃癌的风险是携带GSTMl(+)基因型个体的2.13倍(95％CI=1.079-1.831，P<'a>=0.013)。 7.GSTMl(-)基因型增加吸烟个体患胃癌的风险，在吸烟者中，携带GSTMl(-)基因型的个体较携带GSTMl(+)基因型的个体患胃癌的风险明显增加(OR<'a>=3.247，95％CI=1.067-2.328，P<'a>=0.015)。其增加程度远远高于总的胃癌风险(OR<'a>=2.129)。8.GSTMl(-)基因型增加饮酒个体患胃癌的风险，在饮酒者中，携带GSTMl(-)基因型的个体较携带GSTMl(+)基因型的个体患胃癌的风险显著增加(OR<'a>=3.117，95％CI=1.020-2.863，P<'a>=0.033)。其增加程度远远高于总的胃癌风险(OR<'a>=2.129)。 9.以同时携带GSTMl(+)基因型和CYP 1A1 m1/m1野生基因型的个体为比较对象，同时携带GSTMl(-)基因型和CYP 1A1 m1/m1野生基因型的个体患胃癌的OR<'a>为1.749(95％CI=0.867-1.604，P<'a>=O.382)，而同时携带GSTMl(-)基因型和CYP 1A1 m1/m2或m2/m2基因型的个体患胃癌的OR<'a>为2.327(95％CI=1.110-4.280，P<'a>=0.030)。GSTMl(-)基因型和CYP 1A1 m2突变基因型的联合显著增加胃癌的易感性。 10.同一组胃癌病人胃粘膜组织和静脉血标本的CYP 1A1基因型和GSTM1基因型是一致的。 [结论] (1)单独的CYP 1A1基因MSP1多态性与广西地区胃癌易感性无明显相关性。 (2)GSTMl空白基因型显著增加广西地区人群患胃癌的风险。 (3)GSTMl空白基因型显著增加吸烟者患胃癌的风险。 (4)GSTMl空白基因型显著增加饮酒者患胃癌的风险。 (5)GSTMl空白基因型与CYP lAl m2突变基因型联合显著增加广西地区人群的胃癌易感性(6)静脉血标本和胃粘膜标本在代谢酶基因CYP 1A1和GSTM1多态性检测上是等效的。

目录

论文说明：缩略词表

声明

前言

材料与方法

一、材料

二、方法

三、质量控制

四、统计学处理

结果

一、胃癌组和对照组的一般资料比较

二、胃癌患者胃粘膜组织和外周静脉血标本CYP 1A1 MSP1位点和GSTM1基因型的分布

三、CYP 1A1 MSP1基因型的分布频率

四、CYP 1A1 MSP1基因型与胃癌风险的相关性

五、CYP 1A1 MSP1基因型和吸烟与胃癌易感性的关系

六、CYP 1A1 MSP1基因型和饮酒与胃癌易感性的关系

七、GSTM1基因型的分布频率

八、GSTM1基因型与胃癌风险的相关性

九、GSTM1基因型和吸烟与胃癌易感性的关系

十、GSTM1基因型和饮酒与胃癌易感性的关系

十一、GSTM1和CYP 1A1 MSP1联合基因多态性与胃癌易感性的关系

讨论

一、研究方法的选择

二、组织学样本和静脉血样本在基因多态性检测中的使用和符合情况

三、CYP1A1基因多态性与胃癌遗传易感性的关系

四、GSTM1基因多态性与胃癌遗传易感性的关系

五、CYP1A1基因MSP1多态、GSTM1基因多态联合检测与胃癌易感性的关系

全文总结

结论

论文参考文献

综述 代谢酶基因多态性与胃癌遗传易感性的研究进展

致谢