基于手性双功能硫脲-叔胺催化剂催化的不对称反应研究

摘要

近年来通过氢键活化促进的不对称有机催化反应引起合成化学家的广泛兴趣，而结构中含有脲/硫脲的有机催化剂可通过其N-H基团与多种反应试剂形成双氢键从而实现良好的催化活性及手性控制。自1998年Jacobsen研究小组的开创性工作以来，已有许多与氨基酸骨架相连的脲/硫脲的手性催化剂应用于多种不对称反应并实现了非常好的立体控制。2003年，随着Takemoto小组首次提出了单分子双活化概念，设计并合成了双功能脲/硫脲-叔胺催化剂以来，一系列含有各种手性骨架的双功能脲/硫脲-叔胺催化剂陆续被包括我们在内的各研究小组所报道，并在一系列不对称催化反应中得到了广泛的应用。 本论文分为六个部分，第一部分综述了基于脲/硫脲氢键活化的不对称催化反应的研究进展；第二部分是关于以光学纯1，2-二苯基乙二胺(DPEN)，1，2-环己二胺(DACH)和天然金鸡纳碱为手性源的双功能硫脲一叔胺催化剂的设计与合成；第三至第五部分分别报道了硫脲一叔胺催化剂催化的α-取代氰乙酸酯对乙烯基砜和乙烯基酮的不对称Michael加成反应、α,α-二氰基烯烃与N-Boc亚胺的不对称直接vinylogous Mannich反应以及萘酚对硝基烯烃的新型不对称Michael-type Friedel-Crafts烷基化反应；第六部分是作者对在本论文中所做的研究工作的总结。 论文的第一部分综述了近年来基于脲/硫脲催化剂以及双功能脲/硫脲催化剂在不对称催化反应中的研究进展。 本课题组设计并合成了一系列双功能硫脲-叔胺有机小分子催化剂，通过改变胺手性源和与硫脲相连芳基的电子效应，希望在不对称反应中筛选得到具有良好催化活性和立体选择性的双功能有机催化剂，论文第二部分详细介绍了该类催化剂的设计与合成。 论文的第三部分是关于α-取代的氰乙酸酯作为亲核试剂的不对称Michael加成反应的研究报道。课题组在研究中发现砜能与硫脲的N-H形成双氢键而被活化，从手性DPEN出发合成的双功能硫脲一叔胺催化剂通过协同活化的方式能够很好地实现α-取代的氰乙酸酯对乙烯基砜的不对称Michael加成反应，在该反应中，不仅成功地构建了季碳中心，而且底物适用范围也相当广，不论是对α-芳基或是烷基取代的氰乙酸酯都具有高对映选择性(up to 96％ee)。产物经过简单衍生即可得到β<'2,2>-取代氨基酸。据我们所知，这也是首个通过硫脲N-H的双氢键作用活化砜而发生的不对称Michael反应。 在进一步研究中发现这类双功能硫脲一叔胺催化剂还能够催化α-取代的氰乙酸酯对乙烯基酮的不对称Michael加成反应。通过对催化剂的筛选，发现由手性DACH出发的双功能硫脲一叔胺催化剂不论是对α-芳基或是烷基取代的氰乙酸酯都有很好的催化效果，能够高对映选择性地生成含手性季碳中心并带多个官能团的Michael加成产物(up to 97％ee)。经由简单衍生，该加成产物可以很容易地制备多官能团化的β<'2,2>-取代氨基酸酯衍生物。此外，我们通过X-ray衍射确定了加成产物的绝对构型并对其反应过渡态做了计算，提出了一种双功能硫脲-叔胺催化剂与反应底物通过多氢键方式相互作用的反应过渡态模型。 在论文的第四部分里，首次报道了经由简单双功能硫脲-叔胺催化剂催化的α，α-二氰基烯烃与N-Boc亚胺的不对称直接vinylogous Mannich反应，对于各种不同取代的二氰基底物都能获得非常高的非对映和对映选择性(generally>99％de，96 to>99．5％ee)。反应条件温和，催化剂用量即使降低至0．1 m01％(S/C up to 1000)也能保持对映选择性不变。此外，产物经衍生可以获得多手性中心的δ-氨基酸衍生物，这也为选择性制备光学纯δ-氨基酸提供了一类有效方法。 论文的第五部分报道了经由金鸡纳碱衍生的硫脲一叔胺催化剂催化的萘酚对硝基烯烃的新型的不对称Michael-type Friedel-Crafts反应。研究表明，不论是α-萘酚还是β-萘酚、芳基取代还是烷基取代的硝基烯烃作为加成物，反应都能获得很好的对映选择性(80-95％ee)。研究过程中还发现，反应在催化剂的作用下能进一步发生复杂的串联关环反应，通过动力学拆分过程获得对映选择性大于99％ee的二聚关环产物。我们通过X-ray衍射确定了Friedel-Crafts烷基化产物和串联反应关环产物的绝对构型，并对串联关环反应机理提出了假设。 最后，作者对在本论文中所做的研究工作进行了总结。

目录

声明

摘要

第一章基于脲/硫脲氢键活化的不对称催化反应的研究进展

1.1前言

1.2脲/硫脲催化的非对映选择性反应

1.3脲/硫脲催化的对映选择性反应

1.3.1含Schiff-base的脲/硫脲催化剂催化的亚胺的不对称反应

1.3.2不含Schiff-base组分的脲/硫脲催化的不对称反应

1.4双功能脲/硫脲催化剂催化的不对称反应

1.4.1双功能脲/硫脲-叔胺催化的不对称反应

1.4.2双功能脲/硫脲-仲胺催化剂催化的不对称反应

1.4.3双功能脲/硫脲-伯胺催化剂催化的不对称反应

1.5总结与展望

参考文献

第二章手性双功能硫脲-叔胺催化剂的设计合成

2.1前言

2.2催化剂的设计

2.3催化剂的合成

2.3.1天然cinchona alkaloids为手性骨架的硫脲-叔胺催化剂的合成

2.3.2非天然手性二胺为骨架的硫脲-叔胺催化剂的合成

2.4实验部分

2.4.1仪器和试剂

2.4.2手性双功能硫脲-叔胺催化剂的合成及结构鉴定

2.5本章小结

参考文献

第三章手性双功能硫脲-叔胺催化剂催化的α-取代氰乙酸乙酯对乙烯基砜和乙烯基酮的不对称Michael加成反应

3.1手性双功能硫脲-叔胺催化剂催化的α-取代氰乙酸酯对乙烯基砜的不对称Michael加成反应

3.1.1课题的提出

3.1.2课题的设计

3.1.3实验结果与讨论

3.1.4实验部分

3.1.5小结

参考文献

3.2手性双功能硫脲-叔胺催化剂催化的α-取代氰乙酸酯对乙烯基酮的不对称Michael加成反应

3.2.1课题的提出

3.2.2课题的设计

3.2.3实验结果与讨论

3.2.4实验部分

3.2.5化合物8的合成，结构鉴定及X-ray衍射数据

3.2.6小结

参考文献

第四章手性双功能硫脲-叔胺催化剂催化的直接vinylogous Mannich反应

4.1课题的提出

4.2课题的设计

4.3实验结果与讨论

4.3.1反应条件的优化

4.3.2底物的拓展

4.3.3产物绝对构型的确定

4.3.4 vinylogous Mannich产物的衍生

4.4实验部分

4.4.1α，α二氰基烯烃与N-Boc醛亚胺的不对称直接vinylogous Mannich反应

4.4.2光学活性δ-内酰胺6的合成及结构鉴定

4.5 X-ray衍射数据

4.6本章小结

参考文献

第五章手性双功能硫脲-叔胺催化的萘酚与硝基烯烃的不对称Friedel-Crafts烷基化反应及串联反应

5.1课题的提出

5.2课题的设计

5.3实验结果与讨论

5.3.1萘酚与硝基烯烃的不对称Friedel-Crafts反应

5.3.2手性硫脲-叔胺催化的β-萘酚与硝基烯烃的串联反应

5.4实验部分

5.4.1萘酚与硝基烯烃的不对称Friedel-Crafts反应

5.4.2萘酚与硝基烯烃的串联反应

5.5X-ray衍射数据

5.5.1化合物Ts-4ah的X-ray衍射数据

5.5.2化合物5aa的X-ray衍射数据

5.6本章小结

参考文献

第六章结论

作者简历

致谢

附图