抗癌药物索尼替尼的合成工艺研究

摘要

索尼替尼(SUTENT)，系由美国辉瑞公司研发的抗癌新药，2006年1月在美国批准上市。它是一种具有高度选择性多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂，能阻断肿瘤生长所需要的血液和营养，同时杀死构成肿瘤的癌细胞，用于治疗患有胃肠道间质瘤和晚期肾细胞癌。然而，其合成工艺目前国内还未见报道，国际上也只有一篇专利文献有所报道。因此，对其的合成工艺进行研究具有重大实用价值。 本文提供了一条索尼替尼的全合成路线。以乙酰乙酸乙酯为原料，经肟化、还原一锅法(Knorr法)合成关键中间体2,4-二甲基-3,5-二乙氧羰基-1H-吡咯，收率60％(文献收率46％)。改进了文献方法，进行水解反应，文献方法采用喹啉作脱羧溶剂，该溶剂沸点比脱羧反应温度高出50℃，而选择磷酸三乙酯代替喹啉，接近磷酸三乙酯沸点下脱羧，后处理方便，产品易纯化，再改进文献的方法进行酰化、水解，用N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)代替文献中的缩合剂1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)进行酰胺化反应，保证了产率的同时，降低了成本，得到5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺。 以对氟苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺为原料，先酰化、肟化，而后在浓硫酸存在下进行环合得到5-氟靛红，参考类似化合物的合成文献，经黄龙鸣还原、在强碱中降解脱氮气得到5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮，与文献相比，反应时间大大地缩短了，收率85％(文献收率73％)，进行较好的结晶纯化。利用5-氟-1，3-二氢吲哚-2-酮的3-位活泼亚甲基，在廉价弱碱三乙胺存在下，与5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺的5-位甲酰基缩合形成双键得到目标化合物。 本文考察了各步反应的原料用量、反应时间、反应温度、催化剂使用等因素对反应的影响，选择优化得到最佳实验条件。对各步中间体以及终产物的熔点等物理性质进行测定，并首次报道了六个化合物的熔点性质。同时通过核磁共振氢谱，对各步中间体以及终产物的结构进行了初步鉴定。 此全合成路线所需的原辅材料品种少且易得，各步反应收率较高，反应在易于控制的条件下进行，条件较为温和，各步中间体均为固体，且得到较好的纯化，后处理简便，适合于工业化生产。

目录

文摘

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声明

第一章 前言

1.1肿瘤的发病和死亡概况

1.2抗肿瘤药物研究进展

1.2.1传统的抗肿瘤药物

1.2.2抗肿瘤药物的新进展

1.3酪氨酸激酶抑制剂

1.3.1酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor)抗肿瘤作用机制

1.3.2酪氨酸激酶抑剂制药物

1.4抗癌新药索尼替尼

1.4.1索尼替尼的药理学

1.4.2索尼替尼的药动学

1.4.3索尼替尼的临床评价

第二章 索尼替尼的合成路线选择

2.1索尼替尼的结构命名及理化性质

2.2文献报道合成路线述评

2.2.1索尼替尼的合成路线

2.2.2关键中间体的合成路线

2.3索尼替尼的合成路线的探索与确立

第三章 索尼替尼的合成工艺研究

3.1吡咯衍生物的合成工艺研究

3.1.1 2，4-二甲基-1H-吡咯-3，5-二乙氧羰基的合成

3.1.23，5-二甲基-1H-吡咯-4-乙氧羰基-2-羧酸的合成

3.1.3 2，4-二甲基-1H-吡咯-3-乙氧羰基的合成

3.1.4 2，4-二甲基-1H-吡咯-3-乙氧羰基-5-甲酰的合成

3.1.5 2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸的合成

3.1.6 2，4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸-(2-二乙基氨基乙基)酰胺的合成

3.2吲哚衍生物的合成工艺研究

3.2.1 5-氟靛红的合成

3.2.2 5-氟靛红-3-腙的合成

3.2.3 5-氟-1，3-二氢-2-氧代吲哚的合成

3.3索尼替尼的合成工艺研究

第四章 实验部分

4.1仪器与试剂

4.1.1实验仪器

4.1.2实验试剂

4.2实验方法

4.2.1实验步骤

4.2.2总收率计算

第五章 结论

5.1结构鉴定

5.1.1中间体1HNMR数据

5.1.2索尼替尼的1HNMR谱解析

5.2结论

参考文献

在读期间科研成果

附录

致谢