7个中国Kallmann综合征家系临床评估、基因测序及遗传学分析

摘要

目的:
　　卡尔曼综合征(Kallmann Syndrome,KS)是特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism,IHH)的一个独特生物模型,即有发育障碍,又有嗅觉异常。KS病因分自发性和遗传性。为进一步明确KS的基因突变及基因突变与临床表型的关系,本文研究了7个KS家系,并与散发KS及正常人对照。
　　方法:
　　研究7个KS家系,观察患者第二性征发育情况、嗅觉表型及其他临床表型;并对7个家系先证者分别行目前已知的除CHD7之外的所有KS或嗅觉正常的IHH(nIHH)相关基因(19个)(KAL-1、FGFR1、FGF8、PROKR2、PROK2、NELF、WDR11、HS6ST1、KISS1R、KISS1、TAC3、TACR3、LEPR、LEP、PCSK1、GNRHR、GNRH1、SEMA3A、NDN)外显子及外显子、内含子交接区域测序,并应用70例散发KS及200例健康中国人做对照。
　　结果:
　　家系1、2、7第二性征发育差、嗅觉重度或完全丧失;家系3、4、5、6第二性征和嗅觉症状轻重不一,并且有可逆性KS病例,呈现明显不完全外显性。7个家系中有5个家系检测出基因突变:KAL-1:p.R191ter纯和突变(家系1);KAL-1:p.C13ter纯和突变(家系2);FGFR1:p.R250W杂合突变(家系3);PROKR2:p.Y113H纯和突变(家系4及家系5)。其中KAL-1:p.C13ter尚无文献报道,是本文发现的新的突变位点。家系6及家系7未检测出任何基因变化。70例散发KS检测上述5个突变位点,发现PROKR2:p.Y113H的1个纯和突变和1个杂合突变,其余位点正常。200例正常对照中发现2个PROKR2:p.Y113H杂合突变,其余位点正常。
　　结论:
　　1.7个家系中有5个家系检测出基因突变,其中发现KAL-1的一个新突变位点:c.C39A,p.C13ter。
　　2.KS基因型及表型-基因型关系均十分复杂,有的遵循经典的单基因遗传模式,并可以受Lyon假说、延迟显性作用及微缺失影响。有的无法用单基因遗传模式解释,可能遵循二基因或寡基因遗传(可能有目前尚未发现的KS/nIHH相关基因参与),并受环境和表观遗传学因素影响。

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缩略词表

中文摘要

英文摘要

引 言

参考文献

第一部分 KAL-1基因无义突变的2个家系（家系1及家系2）临床评估及表型-基因型分析

前 言

对象和方法

结果

讨论

参考文献

第二部分 FGFR1基因错义突变的1个家系（家系3）临床评估及表型-基因型分析

引 言

对象和方法

结 果

讨 论

参考文献

第三部分 PROKR2基因错义突变的2个家系（家系4及家系5）临床评估及表型-基因型分析

前 言

对象及方法

结 果

讨 论

参考文献

第四部分 未检测到基因突变的2个家系（家系6及家系7）原因分析和下一步试验计划

前 言

对象及方法

结 果

讨 论

参考文献

第五部分 二基因、寡基因遗传

参考文献

全文小结

参考文献

文献综述

附录

攻读硕士学位期间文章情况

致 谢