手性联芳吡哆醛催化甘氨酸酯α位对α，β--不饱和酮的不对称Michael加成/环化反应的研究

摘要

脯氨酸衍生物具有很好的生物活性，是多种生物活性分子的关键片段，在小分子催化、生物医疗及生物化学领域都具有重要应用。至今，多取代脯氨酸及其衍生物的合成方法已经发展了很多，但现有的合成方法大多合成步骤繁杂、反应条件苛刻，因而寻找更高效合成多取代脯氨酸及其衍生物的方法有重要意义。 自然界的合成手法巧妙、高效，其中维生素B6作为辅酶催化着很多生化反应。在维生素B6作为辅酶的条件下，甘氨酸的α位被活化，可以直接对醛加成得到邻羟基氨基酸。受此反应的启发，我们希望能以维生素B6作为核心骨架开发出一类手性催化剂，催化甘氨酸叔丁酯α位对α，β-不饱和酮进行加成，一步合成多取代手性脯氨酸类衍生物。该催化反应环境友好，反应条件温和，操作简单，为脯氨酸及其衍生物的合成提供了一种高效、绿色的合成路径。本文的主要工作包括以下几个方面: (1)使用手性吡哆醛催化剂对反应进行了初步探索，并确定了反应的初始条件。 (2)发展并合成了一系列具有不同酰胺侧链的轴手性吡哆醛催化剂。使用初始条件对所发展的催化剂进行了筛选，并确定了反应性能最好的催化剂。之后使用最优催化剂对反应条件进行了系统筛选。其中包括溶剂、温度、浓度和添加剂等。 (3)使用所得最优的条件对底物进行了拓展，并得到较好的结果其中产率最高可达95％，ee值最高可达86％。 (4)通过对反应的研究和大量实验现象，我们对该反应机理进行了合理推测。

目录

摘要

第一章绪论

1．1多取代脯氨酸衍生物是一类非常重要的化合物

1．2伯胺α位对α，β-不饱和酮的不对称Michael加成／环化反应是合成脯氨酸衍生物的有效方法

1．3羰基催化是实现伯胺α位直接不对称官能团化的新型催化模式

1．4生物羰基催化可以合成β-羟基α-氨基酸衍生物

1．5仿生不对称羰基催化

1．6课题设计思路

第二章手性联芳吡哆醛催化甘氨酸酯的α位对α，β-不饱和酮的不对称Michael加成／环化反应

2．1手性吡哆醛类催化剂的设计与合成

2．1．1手性吡哆醛类催化剂的设计

2．1．2吡哆醛类催化剂的合成

2．2底物的合成

2．3手性吡哆醛催化甘氨酸叔丁酯的α位对α，β-不饱和酮的Michael加成反应的初步探索

2．4反应的条件优化

2．4．1催化剂的筛选

2．4．2添加剂酸的筛选

2．4．3添加剂碱的筛选

2．4．4溶剂的筛选

2．4．5反应时间的筛选

2．4．6反应温度的筛选

2．4．7催化剂当量的筛选

2．5底物拓展

2．6反应机理推测

2．7本章小结

3．1实验通则

3．2手性吡哆醛类催化剂的合成步骤：

3．2．1化合物3的合成

3．2．2化合物8的合成

3．2．2手性吡哆醛催化剂中间体13的合成

3．2．3手性吡哆醛催化剂15的合成

3．3底物的合成

3．3．1芳香类底物的合成

3．3．2脂肪类底物的合成

3．4不对称Michael加成／环化反应的一般方法

第四章全文总结

参考文献

附图

致谢

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