伊马替尼类似物及冬凌草甲素衍生物的合成与活性研究

摘要

第一部分:伊马替尼类似物的合成与活性研究甲磺酸伊马替尼作为第一个分子靶向治疗的抗肿瘤药物,在治疗慢性粒细胞性白血病上取得了巨大成功。但是随着临床应用范围的扩大和时间的推移,其治疗费用昂贵及耐药现象也逐渐显现。为了开发新型的BCR-ABL激酶抑制剂,本课题通过药物化学合理设计和Discovery Studio药物发现平台的辅助,我们设计了12种结构全新、未见报道的伊马替尼类似物。应用慢性粒细胞白血病细胞株K562,对类似物的活性做了检测,发现在12种类似物中,PAP5有相对较好的活性,其IC50在6μM左右。我们对伊马替尼类似物的构效关系进行了详细研究发现,抗肿瘤活性较好的伊马替尼类似物应有以下几点特征:整个分子结构要在同一个平面上;尾端的小分子胺需要有两个氢键受体;苯胺嘧啶和酰胺键需要保留。伊马替尼类似物的合成和活性研究,为新型BCR-ABL激酶抑制剂的开发提供了有益的借鉴。第二部分:7,14-丙缩酮冬凌草甲素衍生物的活性研究我们通过化学半合成的方法,对冬凌草甲素(Ori)进行了结构改造,得到了7,14-丙缩酮冬凌草甲素衍生物(Ori-01)。该方法合成的衍生物收率高,易于纯化。Ori-01较相同浓度的Ori对M2b型急性髓细胞白血病细胞株Kasumi-1细胞的增殖抑制更明显,该化合物低浓度下能诱导Kasumi-1细胞分化,高浓度诱导细胞凋亡并降解致病融合蛋白AML1-ETO。Ori-01的化学结构与活性,为冬凌草甲素的进一步改造指明了方向。

目录

摘要

ABSTRACT

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符号说明

第1章 伊马替尼类似物的合成与活性研究

1.1 引言

1.1.1 慢性粒细胞性白血病

1.1.2 BCR-ABL 激酶抑制剂的研究进展

1.2 伊马替尼类似物的设计

1.2.1 本课题的主要研究内容

1.2.2 伊马替尼类似物的设计策略

1.2.3 目标化合物的设计

1.3 伊马替尼类似物的化学合成

1.3.1 实验仪器与试剂

1.3.2 类似物合成步骤

1.4 伊马替尼类似物的细胞活性检测

1.4.1 细胞培养

1.4.2 伊马替尼类似物的IC50 的测定

1.4.3 伊马替尼类似物在K562 细胞的增殖抑制作用

1.5 伊马替尼类似物的构效关系讨论

1.6 结论

第2章 冬凌草甲素衍生物的活性研究

2.1 引言

2.2 冬凌草甲素的化学改造

2.2.1 实验试剂与仪器

2.2.2 7,14-丙缩酮衍生物合成步骤

2.3 冬凌草甲素衍生物在 M2b 型白血病中的研究

2.3.1 材料和方法

2.3.2 结果

2.4 结论

参考文献

致谢

攻读硕士学位期间发表论文