药物终止中期妊娠引产方法的研究

摘要

研究背景
　　 由于羊膜腔内依沙吖啶注射引产术是一个侵入性引产方法,世界卫生组织认为其是一个过时的引产方法,而推荐米非司酮联合米索前列醇应用于终止中期妊娠。然而羊膜腔内依沙吖啶注射引产术是我国较常用的终止中期妊娠的药物引产方案。临床上大量的病例未见明显的毒副作用,因此我们选择这两种方法进行比较研究其终止中期妊娠的有效性和安全性。
　　 研究目的
　　 探索米非司酮配伍米索前列醇和羊膜腔内依沙吖啶注射引产术终止中期妊娠的有效性和安全性。
　　 研究方法
　　 一、国产米索前列醇不同给药途径在妊娠妇女体内的血药浓度变化研究募集26名妊娠6-12周计划行人工流产且在术前行宫颈准备(米索前列醇)的妊娠妇女作为研究对象,将其分为三组,分别采用口服(10人)、舌下(6人)和阴道(10人)给药米索前列醇600μg。采集血液样本时间分别为米索前列醇给药前和给药后15min,30min,60min,2h,12h(口服组末次取血时间为给药后3h),共6次。采用液相色谱-质谱-质谱联用(LC/MS/MS)测定血液样品中米索前列酸(MPA)的药代动力学参数,以获取药物在体内的血药浓度变化特点。
　　 二、米非司酮-米索前列醇不同给药间隔终止13-16周妊娠研究采用前瞻性、随机对照研究方法将100名妇女分配进入米非司酮-米索前列醇1天间隔组和2天间隔组。组1(1天间隔组):米非司酮200mg单次口服,1天后阴道放置米索前列醇600μg,后根据临床情况如6小时内未娩出胎儿,口服米索前列醇400μg,最多口服给药2次。胎儿、胎盘娩出后常规清宫。组2(2天间隔组):米非司酮200mg单次口服,2天后阴道放置米索前列醇600μg,后根据临床情况如6小时内未娩出胎儿,口服米索前列醇400μg,最多口服给药2次。胎儿、胎盘娩出后常规清宫。
　　 三、米非司酮配伍米索前列醇与羊膜腔内依沙吖啶注射终止16-24周妊娠的随机对照研究
　　 采用前瞻性、随机对照研究方法将395名妇女分配进入依沙吖啶组和米非司酮配伍米索前列醇组。依沙吖啶组:100mg依沙吖啶羊膜腔内注射。胎儿、胎盘娩出后常规清宫。米非司酮配伍米索前列醇组:米非司酮200mg单次口服,36-48小时后阴道放置400μg米索前列醇,后根据临床情况如12小时内未娩出胎儿,口服米索前列醇400μg,最多口服给药2次。胎儿、胎盘娩出后常规清宫。
　　 研究结果
　　 一、国产米索前列醇不同给药途径在妊娠妇女体内的血药浓度变化研究口服和阴道用药组的米索前列酸(MPA)达峰时间Tmax相同(49.50±12.85min vs.40.50±5.50min).,但较舌下用药的MPA达峰时间长(25.00±3.16min)。舌下组药峰浓度Cmax(2296.67±251.35pg/ml)有意义的高于口服和阴道组(口服:463.60±100.88pg/ml；阴道:636.90±127.87pg/ml,P<0.001),但口服和舌下组在给药米索前列醇2h后的MPA浓度均已下降且低于阴道组。阴道组和舌下组的药-时曲线下面积(即生物利用度)AUC720相同,均高于口服组。
　　 二、米非司酮-米索前列醇不同给药间隔终止13-16周妊娠研究
　　 米非司酮配伍米索前列醇不同给药间隔(1天vs.2天)终止13-16周妊娠,均有较高的24小时成功引产率(94％vs.100％)；两组间平均米索前列醇至胎儿娩出的时间差异无统计学意义(7.01±3.02hvs.6.76±4.33h,P=0.744)。常规清宫术后送检的病理结果显示1天间隔给药组的不全流产率大于2天间隔给药组(46.2％vs.29.8％),两组间差异有统计学意义(P=0.000)。2天间隔给药组中随着清宫时间的延迟,宫内绒毛残留呈现下降趋势(P=0.020)。
　　 三、米非司酮配伍米索前列醇与羊膜腔内依沙吖啶注射终止16-24周妊娠的随机对照研究
　　 米非司酮配伍米索前列醇和羊膜腔内依沙吖啶注射引产术终止16-24周妊娠的成功引产率分别为92.42％和94.92％(P=0.416),两组从用药米非司酮和依沙吖啶至胎儿娩出的引流产时间差异有显著的统计学意义(52.87±7.94h vs.45.16±10.52h,P=0.000)。米索前列醇至胎儿娩出的时间为11.45±6.91h。米非米索组发生较多的胃肠道反应(恶心、呕吐和腹泻)和发热,并有1例宫颈裂伤。两组清宫率无差异。
　　 主要结论
　　 一、与口服用药相比较,阴道用药米索前列醇产生较高浓度的米索前列酸MPA；与舌下用药比较,阴道用药后产生的MPA在妊娠妇女体内维持较长时间,有较大的生物利用度AUC。米索前列醇的药理作用与其MPA血药浓度以及维持时间有关,上述各用药方式产生的药代动力学参数的差异可以说明不同用药途径有不同的临床药效。国产米索前列醇阴道用药较口服和舌下用药具有较好的药效作用,可延长用药间隔,减少药物用量和降低临床副作用。
　　 二、米非司酮和米索前列醇的1天和2天间隔用药方案均有很高的终止13-16周妊娠的有效率。但是1天间隔用药方案有较高的不全流产发生率。因此,在临床应用时,2天间隔用药方案较1天间隔用药方案更安全有效。
　　 三、米非司酮联合米索前列醇和羊膜腔内依沙吖啶注射引产术终止16-24周妊娠具有相同有效性和安全性,均可应用于中期妊娠引产。在某些地区或国家,由于缺乏米非司酮或因其价格昂贵而无法使用时,羊膜腔内依沙吖啶注射引产术仍不失为一个很好的选择。

目录

文摘

英文文摘

上海交通大学博士学位论文答辩决议书

图、表清单

符号说明

前言

第一章 国产米索前列醇不同给药途径在妊娠妇女体内的血药浓度变化研究

1.1 资料与方法

1.2 结果

1.3 讨论

1.4 结论

第二章 米非司酮米索前列醇不同给药间隔终止13-16周妊娠的研究

2.1 资料与方法

2.2 结果

2.3 讨论

2.4 结论

第三章 米非司酮配伍米索前列醇与羊膜腔内依沙吖啶注射终止16-24周妊娠的随机对照研究

3.1 资料与方法

3.2 结果

3.3 讨论

3.4 结论

第四章 米非司酮配伍米索前列醇与羊膜腔内依沙吖啶注射中孕引产的有效性和安全性评价

4.1 资料与方法

4.2 结果

4.3 讨论

4.4 结论

总结

本研究的创新与局限

参考文献

致谢

攻读博士学位期间发表的论文和承担的课题

附件