蛋白质序列变异与疾病相关性及蛋白质相互作用数据库的构建

摘要

人类遗传相关的疾病长期以来一直威胁着人们的健康与生命。随着遗传学与分子生物学的技术和研究进展，许多由于氨基酸序列的改变而导致的人类遗传相关疾病的基因变异已被鉴定。这方面大量的信息散布在科学文献和各类生物学数据库中。为帮助研究者方便使用这些数据并发现数据之间的有用的关联，本文构建了一个整合的与疾病相关的人类突变蛋白质序列集（dIMS），共收集了来自OMIM、PMD和SwissProt的34，891条与疾病相关的人类突变蛋白质序列，并从三个方面对dIMS中的数据进行了初步分析，包括按疾病信息对dIMS进行分类；分析氨基酸残基的突变谱以及疾病相关的点突变和功能域之间的关系。在dIMS的基础上，本文建立了一个系统的基于网络的数据库系统SysPIMP（the SystematicPlatform for Identifying Mutated Protein；http：//syspimp.starflr.info/），不仅用于浏览dIMS及其相关的各种信息，而且用于从质谱中鉴定与疾病相关的人类突变蛋白质。此外，由于在生物体内，几乎所有的蛋白质都是通过与其它各种物质（包括其它蛋白质在内）进行相互作用而行使其正常功能的，为了更好地理解由基因突变引起的蛋白质序列发生变化所导致的人类遗传类疾病的致病机理，分析与疾病相关的蛋白质所参与的相互作用网络是必要的。为此，本文建立了一个整合的以蛋白质为中心的相互作用数据库IPID（http：//ipid.starflr.info/），收集了来自25个公共的相互作用数据蛋白质序列变异与疾病相关性及蛋白质相互作用数据库的构建库的2，065，735对与蛋白质相关的相互作用数据，包括五种不同类型的相互作用数据。经去冗余后，IPID共收集了560，442对非冗余的与蛋白质相关的相互作用，其中包括198，947对人类的非冗余的与蛋白质相关的相互作用。IPID中的InterX!Tandem用于鉴定质谱中的蛋白质并提供与所鉴定的蛋白质相关的存储于IPID的各种相互作用数据。在IPID的基础上，本文还对由《人类疾病网络》一文定义的22类疾病相关的以蛋白质为中心的相互作用网络进行了初步分析。SysPIMP和IPID这两个系统的建立，希望能够为蛋白质序列变异与人类遗传疾病的相关性研究和遗传相关疾病的诊断带来方便。

目录

文摘

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答辩决议书

第一章 引言

第二章 与疾病相关的人类突变蛋白质序列的收集

2.1 引言

2.2 材料和方法

2.2.1 IHP的数据来源

2.2.2 人类基因突变信息的来源

2.2.3 开发环境

2.3 结果

2.3.1 生成IHP、IMS和dIMS的自动化的管道式程序(Pipeline)

2.3.2 IHP的收集

2.3.3 IHP的更新(Release 2009)

2.3.4 IHP的来源分布

2.3.5 IMS的生成

2.3.6 从IMS中提取dIMS

2.3.7 按疾病信息对dIMS进行分类

2.3.8 dIMS的更新

2.4 讨论

2.4.1 处理文本格式数据库的问题

2.4.2 IHP-一个标准化的非冗余候选人类蛋白质序列库

2.4.3 数据库的维护

2.4.4 未来展望

第三章 dIMs的应用-从质谱中鉴定与疾病相关的人类突变蛋白质平台的构建

3.1 引言

3.2 材料和方法

3.2.1 IHP和IMS

3.2.2 X!Tandem

3.2.3 BLAST

3.2.4 开发环境

3.2.5 SNU基因组浏览器

3.3 结果

3.3.1 系统架构

3.3.2 SysPIMP的数据集浏览器

3.2.3 用于从质谱中鉴定dIMS的X！Tandem的网络界面

3.4 讨论

3.4.1 SysPIMP-一个候选的蛋白质水平的人类遗传类疾病研究辅助支持系统

3.4.2 展望

第四章 dIMs的综合分析

4.1 引言

4.2 材料和方法

4.2.1 人类的蛋白质序列

4.2.2 人类的dIMS

4.2.3 功能域的预测

4.2.4 蛋白质三维结构的显示

4.2.5 用R package进行K-means分析

4.3 结果

4.3.1 dIMS的分类

4.3.2 氨基酸残基的突变模式分析

4.3.3 位于功能域内的与疾病相关的点突变的特点分析

4.3.4 含有点突变的功能域的分类

4.3.5 Cluster 4中的功能域的分析

4.4 讨论

4.4.1 可用于下一步研究的来自PDB的蛋白质三维结构信息资源

4.4.2 dIMS的下一步研究方向

第五章 整合的以蛋白质为中心的相互作用数据库的构建

5.1 引言

5.2 材料和方法

5.2.1 开发坏境

5.2.2 IPID的序列库

5.2.3 IPID的Domain来源

5.2.4 IPID的Chemical来源

5.2.5 IPID的与蛋白质相关的相互作用数据来源

5.2.6 用于绘制相互作用网络图的组件

5.2.7 X!Tandem

5.2.8 BLAST

5.3 结果

5.3.1 三种基本相互作用元件的定义

5.3.2 IPID的系统架构

5.3.3 数据仓库层

5.3.4 网络界面层

5.3.5 Favorite层

5.4 讨论

5.4.1 IPID中蛋白质序列的维护

5.4.2 IPID的可扩展性

5.4.3 未来展望

第六章 与dIMs相关的人类正常蛋白质相互作用网络初步分析

6.1 引言

6.2 材料和方法

6.2.1 IHP和IMS

6.2.2 来自IPID的人类的与蛋白质相关的相互作用数据

6.2.3 7个IPID中的相互作用分析工具

6.2.4 相互作用网络图的绘制工具

6.3 结果

6.3.1 人类的非冗余的与蛋白质相关的相互作用数据分析

6.3.2 与dIMS相关的人类蛋白质的相互作用图谱分析

6.3.3 22个与疾病相关的以蛋白质为中心的相互作用网络的初步分析

6.4 讨论

6.4.1 对于22类dIMS相关的蛋白质相互作用网络的下一步研究方向

6.4.2 未来展望

第七章 总结与下一步研究方向

7.1 总结

7.2 下一步研究方向

参考文献

致谢

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